Chemioterapia, abiraterone, enzalutamide o apalutamide? Un confronto indiretto prova a mettere ordine…

Sulla base dei risultati, gli autori concludono che sono abiraterone acetato ed apalutamide ad offrire, almeno nel confronto indiretto tra gli studi, il maggior beneficio in termini di sopravvivenza globale, senza incremento notevole degli eventi avversi severi. Enzalutamide ha dimostrato un beneficio significativo in sopravvivenza libera da progressione (apparentemente anche maggiore rispetto agli altri trattamenti), ma gli autori sottolineano che sarebbe opportuno un più lungo follow-up per valutare in maniera definitiva l’impatto in termini di sopravvivenza globale.

Che livello di evidenza offre una metanalisi network? Negli ultimi anni il numero di queste analisi è molto aumentato, e spesso (in assenza di confronti indiretti tra vari trattamenti innovativi, tutti confrontati con il precedente standard ma non fra di loro) tali analisi rappresentano l’unica possibilità di formalizzare (anche in termini quantitativi) un confronto tra le diverse opzioni.

Nel documento prodotto qualche anno fa sulle alternative per la medesima indicazione terapeutica, pubblicato anche su ESMO Open (https://www.aiom.it/considerazioni-sullequivalenza-terapeutica/), AIOM ha espresso un giudizio prudente sulle metanalisi network. In quel documento leggiamo:

"Le metanalisi “network”, a differenza delle metanalisi tradizionali, non si limitano a combinare i risultati di studi che abbiano confrontato direttamente un trattamento A vs. un trattamento B, ma confrontano risultati di due o più trattamenti, combinando studi che abbiano un braccio di trattamento comune. Dal punto di vista metodologico, tali metanalisi rappresentano uno strumento potenzialmente pericoloso, in quanto la loro conduzione (e la relativa pubblicazione) rischia di “rivestire” di oggettività e scientificità
confronti che in realtà restano molto deboli e scientificamente “grossolani”. In particolare, se una “network meta-analysis” combina Hazard Ratio (HR) da studi diversi, tali HR saranno fortemente condizionati dalla durata dell’arruolamento e del follow-up, ma anche dal meccanismo d’azione di un trattamento rispetto all’altro.  In generale, quindi, è raccomandabile che i confronti indiretti, pur utili per generare ipotesi, non siano ricondotti a meri e strumentalizzabili esercizi meccanici, corretti sul piano “formale” ma di scarsa sostanza culturale.
I confronti indiretti devono rappresentare un esercizio di livello scientificamente più elevato, che integra competenze statistiche e cliniche, cercando di esaminare la distribuzione degli effetti dei vari trattamenti. Quindi, la differenza nella sopravvivenza mediana, la percentuale di soggetti vivi a un tempo specifico, l’Hazard Ratio possono essere insufficienti, specialmente se prese singolarmente, mentre sono necessarie valutazioni complessive. In generale, le metanalisi “network” dovrebbero servire come
supporto, e non come strumento decisionale per sancire la superiorità di un
trattamento piuttosto che un altro. 

In considerazione dei limiti sopra descritti, l’interpretazione dei confronti indiretti dovrebbe limitarsi alla discussione di eventuali differenze medio-grandi, ignorando la significatività statistica e le differenze di rilevanza clinica modesta, in cui il peso dei bias del confronto può essere maggiore della reale differenza tra i trattamenti studiati.

In generale, le metanalisi “network” non permettono un affidabile confronto dei profili rischio – beneficio dei singoli trattamenti.

Alla luce di queste considerazioni, che valore dare alle metanalisi network, visto che alcune di esse, come quella che stiamo commentando, vengono pubblicate anche su riviste prestigiose e dalla grande diffusione? Bene, sicuramente è apprezzabile il tentativo di sistematizzare tutta l’evidenza disponibile su un determinato quesito. E’ importante quindi che i risultati vengono letti e commentati avendo bene in mente i limiti sopra riportati.

Nell’attuale pratica clinica italiana, docetaxel può essere impiegato ed è raccomandato (raccomandazione positiva forte) nelle linee guida AIOM, in particolare per i pazienti con alto volume di malattia secondo i criteri impiegati nello studio CHAARTED. Anche il trattamento con abiraterone acetato in combinazione con prednisone o prednisolone è raccomandato in associazione alla terapia di deprivazione androgenica, nei pazienti metastatici alla diagnosi, specialmente nei casi con malattia ad alto rischio (raccomandazione positiva forte).

Tuttavia, va sottolineato che il trattamento con abiraterone, pur approvato per l’impiego, non è rimborsato, a seguito del fallimento della negoziazione, e il risultato della metanalisi network ci ricorda quanto questo sia veramente un peccato, alla luce dell’efficacia dimostrata e della convenienza economica che il passaggio dell’abiraterone da farmaco sotto brevetto a farmaco generico comporta rispetto ai farmaci ormonali di più recente introduzione, come l’enzalutamide e l’apalutamide.