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Patologia genito-urinaria
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Darolutamide per il carcinoma prostatico resistente alla castrazione: arrivano i dati di sopravvivenza
Darolutamide, il nuovo antagonista per il recettore androgenico testato nel trial randomizzato ARAMIS. Pubblicati i dati di sopravvivenza overall dopo un follow-up mediano di 30 mesi.
Fizazi K, et al. Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer and Survival with Darolutamide. N Engl J Med 2020;383(11):1040-1049.
I pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione sono ad alto rischio di progressione e mortalità specifica per il tumore. La condizione di malattia non metastatica resistente alla castrazione è definita quando si evidenzia un aumento del PSA in assenza di malattia metastatica all'imaging radiologico o metabolico durante la terapia di deprivazione androgenica.
In questi pazienti gli obiettivi del trattamento sono 1) ritardare lo sviluppo di lesioni secondarie ossee, nei tessuti molli e negli organi parenchimatosi, 2) impedire o dilazionare la comparsa di sintomi relati alla malattia e 3) aumentare la sopravvivenza overall.
Apalutamide ed enzalutamide - inibitori del recettore per androgeni - sono stati approvati da FDA per uso clinico dopo aver dimostrato un significativo vantaggio verso placebo in termini di sopravvivenza libera da metastasi [Smith MR et al, N Engl J Med 2018; Hussain M, et al. N Engl J Med 2018]. Tuttavia, le due molecole hanno dimostrato un maggior numero di eventi avversi rispetto al placebo. La darolutamide, un nuovo inibitore androgenico sytrutturalmente differente dai precedenti, ha un profilo di sicurezza particolarmente favorevole, anche grazie alla ridotta penetrazione nella barriera emato-encefalica e alla minore affinità di legame con i recettori per l'acido gamma-amminobutirrico.
Il trial in doppio cieco di fase 3 ARAMIS ha randomizzato oltre 1.500 pazienti con carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione - con un rapporto 2:1 - a darolutamide (600 mg due volte al giorno) ovvero a placebo durante il proseguimento della terapia di deprivazione androgenica. I risultati iniziali della sperimentazione (Fizazi K, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2019;380:13. epub Mar 28) hanno chiaramente dimostrato un vantaggio per il trattamento sperimentale. In particolare, la sopravvivenza libera da metastasi mediana era prolungata nel braccio sperimentale in modo statisticamente significativo: 40.4 mesi nel braccio dei pazienti trattati con darolutamide vs 18.4 mesi di qulli che ricevevano palcebo, HR 0.41, 95%CI 0.34-0.50, p<0.0001.
I dettagli dei criteri di eleggibilità nello studio sono già stati riportati in un altro tweet del 4 aprile 2019 [Un nuovo moschettiere per il trattamento del carcinoma prostatico]. Nella pubblicazione recente sono riportati i dati della analisi finale prepianificata con un numero di 240 eventi e le analisi di safety a lungo termine con l'utilizzo della molecola. Da notare che nota la superiorità del trattamento sperimentale vs placebo, il trattamento inizialmente blinded è stato sblindato e i pazienti randomizzati a placebo potevano avere cross-over alla terapia con l'antiandrogeno.
I risultati sono stati presentati dopo un follo-wp mediano di circa 30 mesi, al momento nel quale sono state censite 148 morti nel braccio dei pazienti trattati con la'ntiandrogeno e 106 decessi in quello dei pazienti assegnati al placebo [si ricorda che la random era 2:1].
Al momento dello smascheramento del trattamento, 170 pazienti in trattamento con placebo hanno avviato terapia con darolutamide.
Il tasso di sopravvivenza overall a 3 anni dalla randomizzazione è stato 83% nel braccio sperimentale vs 77% in quello standard, con un decremento del rischio di morte del 31% (HR 0.69, 95%CI 0.53-0.88, p=0.003).
Sebbene la malattia metastatica era la causa di morte più frequente, la potenza del trial non era sufficiente a determinare la superiorità del trattamento sperimentale nella mortalità causa-specifica. In ogni caso, il vantaggio in sopravvivenza overall era cosnistente con i dati preliminari riportati 18 mesi or sono e rimaneva invariato nei sottogruppi analizzati.
Inoltre, il trattamento con darolutamide era associato a un tempo più prolungato all'uso di chemioterapia sistemica (HR 0.58) e ad un significativo prolungamento del tempo al primo evento scheletrico sintomatico.
Il trattamento si confermava essere ben tollerato con una probabilità di interruzione per tossicità simile nei due bracci e pari a circa il 9%; non sono emersi nuovi problemi di safety.
Il trial di fase III randomizzato ARAMIS è stato certamente ben condotto, con un disegno statistico semplice e diretto e un'importante sample-size.
Il messaggio di questa seconda analisi dello studio è semplice: si confermano i dati già pubblicati nel 2019.
In sintesi, il trattamento con darolutamide ha un profilo di tollerabilità molto favorevole e prolunga in modo significativo [rispetto al palcebo] la sopravvivenza libera da metastasi, il tempo al primo evento scheletrico sintomatico e all'utilizzo della chemioterapia e aumenta la probabilità di sopravvivenza a lungo termine di pazienti con carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione, riducendo del 30% il rischio di morte a tre anni.
Il risultato in sopravvivenza assume ancora maggiore spessore considerando che oltre la metà dei pazienti randomizzati al braccio standard ricevevano al momento del cross-over darolutamide o altre terapie potenzialmente efficaci.
Per inserire i risultati nella futura pratica clinica essi vanno leti assieme a quelli degli studi PROSPER e SPARTAN.
