Enfortumab vedotin: meccanismo d’azione innovativo e ottimi risultati nel tumore della vescica

La prognosi dei pazienti affetti da un tumore uroteliale in stadio avanzato è purtroppo insoddisfacente, in particolare per i casi che abbiano già fallito una chemioterapia con platino che, come noto, rappresenta tuttora lo standard di trattamento di prima linea. Da qualche anno, l’immunoterapia si è dimostrata efficace ed è entrata nella pratica clinica come trattamento di seconda linea, dopo il fallimento della chemioterapia con platino.

Sicuramente l’immunoterapia ha rappresentato un’importante innovazione in questi pazienti, ma va sottolineato che l’efficacia del trattamento con immune checkpoint inhibitors non è ottimale, e sono solo una minoranza i pazienti che ottengono un beneficio di lunga durata. Al momento della progressione con il trattamento immunoterapico, nell’attuale pratica clinica, può essere presa in considerazione solo una chemioterapia con un taxano o con la vinflunina, opzioni di efficacia complessivamente modesta.

In questo scenario, si collocano gli interessanti risultati dello studio randomizzato EV-301, pubblicato a febbraio 2021 sulle pagine del New England Journal of Medicine.

Lo studio ha valutato l’efficacia di enfortumab vedotin, un coniugato farmaco – anticorpo. Nel dettaglio, la molecola è composta da un anticorpo monoclonale anti–Nectina-4, unito alla monometil auristatina E (MMAE), un farmaco che distrugge i microtubuli. L’anticorpo si lega alla Nectina-4, una molecola di adesione cellulare altamente espressa dal carcinoma uroteliale come da altri tumori solidi, viene internalizzato ed esplica l’attività citotossica a livello delle cellule tumorali.

Lo studio prevedeva l’inclusione di pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, con performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. I pazienti dovevano aver ricevuto precedente chemioterapia con platino ed essere andati in progressione durante o dopo il completamento di un trattamento immunoterapico con anti-PD1 o anti-PDL1. Se la chemioterapia con platino era stata somministrata come trattamento neoadiuvante o adiuvante, il paziente doveva aver avuto recidiva di malattia entro 12 mesi dal completamento del trattamento.

Lo studio di fase III prevedeva la randomizzazione, in aperto, in rapporto 1:1.

• I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano enfortumab vedotin (alla dose di 1.25 mg per kg ai giorni 1, 8, 15 ogni 28 giorni).
• I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano una chemioterapia a scelta dello sperimentatore (docetaxel, paclitaxel o vinflunina), al giorno 1 ogni 21 giorni. 

Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale. Lo studio era dimensionato per garantire una potenza dell’85%, con errore alfa 0.025 a 1 coda, nel documentare un hazard ratio 0.75 a favore del trattamento sperimentale, ipotizzando una sopravvivenza globale mediana di 8 mesi nel braccio sperimentale.

L’analisi finale era pianificata dopo 439 eventi, ma il protocollo prevedeva l’esecuzione di un’analisi ad interim, da realizzarsi al 65% degli eventi previsti per l’analisi finale.