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Lunedì, 16 Settembre 2024

Immunoterapia perioperatoria nel tumore della vescica: NIAGARA tra i “practice changing trials” di ESMO

A cura di Massimo Di Maio

Sono stati presentati all’ESMO 2024 (in una sessione presidenziale intitolata “Practice changing trials”) e pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine i risultati dello studio NIAGARA, che testava l’aggiunta del durvalumab perioperatorio alla chemioterapia neoadiuvante nei pazienti candidati a cistectomia per tumore della vescica muscolo-invasivo. In questo setting, si conferma essenziale la discussione multidisciplinare.

Thomas Powles, M.D., James W.F. Catto, Ph.D., F.R.C.S.(Urol.), Matthew D. Galsky, M.D., Hikmat Al-Ahmadie, M.D., Joshua J. Meeks, M.D., Ph.D., Hiroyuki Nishiyama, M.D., Ph.D., Toan Quang Vu, M.D., +18, for the NIAGARA Investigators. Perioperative Durvalumab with Neoadjuvant Chemotherapy in Operable Bladder Cancer. New England Journal of Medicine, Published September 15, 2024

Le linee guida nazionali e internazionali raccomandano, per i pazienti candidati a cistectomia per tumore della vescica infiltrante il muscolo, la valutazione di una chemioterapia preoperatoria, sulla base di studi che hanno dimostrato un vantaggio di sopravvivenza.

Pertanto, la chemioterapia preoperatoria con cisplatino rappresenta lo standard con cui i trattamenti sperimentali devono confrontarsi in questo setting, con l’obiettivo di migliorare l’outcome in termini di chances di guarigione, riducendo il rischio di recidiva di malattia che purtroppo interessa una percentuale non piccola dei pazienti operati.

In questi anni, l’immunoterapia, oltre ai risultati ottenuti nei pazienti con carcinoma uroteliale avanzato, ha prodotto numerose evidenze di attività nel setting perioperatorio.

Lo studio NIAGARA è uno studio randomizzato di fase 3, che ha valutato l’aggiunta dell’anticorpo anti-PDL1 durvalumab perioperatorio (prima e dopo l’intervento di cistectomia) alla chemioterapia preoperatoria. Lo studio prevedeva l’inclusione di pazienti con tumore della vescica muscolo invasivo, che ovviamente non presentassero controindicazioni alla chemioterapia con cisplatino e all’immunoterapia.

I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano chemioterapia preoperatoria con cisplatino e gemcitabina per 4 cicli, seguita dalla cistectomia radicale.
I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano, in aggiunta alla chemioterapia preoperatoria analoga al braccio standard, la somministrazione concomitante di durvalumab, seguita dalla cistectomia e poi dalla somministrazione di durvalumab ogni 4 settimane per ulteriori 8 cicli post-operatori.

Endpoint primari dello studio erano due, la risposta patologica completa e la sopravvivenza libera da eventi, dove eventi sono considerati la progressione di malattia prima della chirurgia, la mancata chirurgia, la recidiva dopo l’intervento.
La sopravvivenza globale era tra gli endpoint secondari dello studio.

In totale, 533 pazienti sono stati assegnati dalla randomizzazione al braccio sperimentale trattato con durvalumab e 530 sono stati assegnati al braccio di controllo.

La sopravvivenza libera da eventi stimata a 24 mesi è stata pari al 67,8% (intervallo di confidenza [CI] al 95%, 63,6-71,7) nel braccio sperimentale e pari al 59,8% (CI al 95%, 55,4-64,0) nel braccio di controllo (hazard ratio per progressione, recidiva, non esecuzione di cistectomia radicale o morte per qualsiasi causa, 0,68; CI al 95%, 0,56-0,82; p<0,001).

La sopravvivenza globale stimata a 24 mesi è stata pari all’82,2% (95% CI, 78,7-85,2) nel braccio sperimentale trattato con durvalumab e pari al 75,2% (95% CI, 71,3-78,8) nel braccio di controllo (hazard ratio per decesso, 0,75; 95% CI, 0,59-0,93; p=0,01).

Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 si sono verificati nel 40,6% dei pazienti nel braccio sperimentale e nel 40,9% di quelli nel braccio di controllo; eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato al decesso si sono verificati nello 0,6% in ciascun gruppo. La cistectomia radicale è stata eseguita nell'88,0% dei pazienti nel braccio sperimentale e nell'83,2% di quelli nel braccio di controllo.

Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, gli autori concludono che l’aggiunta del durvalumab perioperatorio alla chemioterapia preoperatoria ha prodotto un miglioramento significativo sia della sopravvivenza libera da eventi che della sopravvivenza globale, rispetto alla chemioterapia preoperatoria da sola.

Il braccio di controllo dello studio può essere considerato ottimale? Sicuramente lo è in termini di scelta del trattamento da confrontare, in quanto la chemioterapia preoperatoria è considerata dalle linee guida il gold standard rispetto alla cistectomia immediata seguita eventualmente dalla chemioterapia adiuvante. Peraltro, recentemente l’immunoterapia ha dimostrato efficacia anche come “semplice” trattamento adiuvante, oltre ad essere uno dei trattamenti standard nella malattia avanzata. Quindi, come spesso succede, per interpretare al meglio la dimensione del beneficio osservato nello studio sarà importante anche analizzare con attenzione i trattamenti ricevuti nel braccio di controllo.

Come in molti studi condotti con l’immunoterapia nel setting perioperatorio, il disegno dello studio non ci consente di quantificare quanto del beneficio sia attribuibile alla quota “adiuvante” del durvalumab e quanto alla “sola” quota preoperatoria. In altre parole, è legittimo immaginare che qualche paziente possa ottenere il massimo del beneficio anche senza ricevere il trattamento postoperatorio.

Al di là di quanto detto sopra, non a caso ESMO ha inserito questo studio in una sessione plenaria intitolata “practice changing trials”. Naturalmente parliamo di una terapia non ancora approvata dalle agenzie regolatorie e non ancora valutata dalle linee guida.

In questo setting, già prima di questi risultati, è cruciale ribadire l’importanza della discussione multidisciplinare, allo scopo di garantire la migliore opzione terapeutica (che nei pazienti eleggibili è costituita da un trattamento preoperatorio) a tutti i pazienti.

Dal punto di vista scientifico e clinico, la sfida successiva sarà di migliorare ulteriormente l’outcome di questi pazienti, e possibilmente sperimentare trattamenti che riescano addirittura ad evitare la cistectomia, dimostrando efficacia nel controllo di malattia degli stadi più precoci.