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Patologia genito-urinaria
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L’immunoterapia può evitare la cistectomia?
A qualche anno di distanza dalla dimostrazione di attività del pembrolizumab nei casi di tumore della vescica non-muscolo invasivo con una componente di tumore in situ, che rifiutassero la cistectomia, ora sono pubblicati i dati di attività nei casi ad alto rischio senza tumore in situ. Basta questa evidenza, non randomizzata, a considerare il pembrolizumab un’opzione terapeutica in questo setting?
Andrea Necchi, Mathieu Roumiguié, Ashish M Kamat, Neal D Shore, Joost L Boormans, Ahmet Adil Esen, Thierry Lebret, Shuya Kandori, Dean F Bajorin, Laurence E M Krieger, Scot A Niglio, Edward M Uchio, Ho Kyung Seo, Ronald de Wit, Eric A Singer, Petros Grivas, Hiroyuki Nishiyama, Haojie Li, Pranshu Baranwal, Margot Van den Sigtenhorst-Fijlstra, Ekta Kapadia, Girish S Kulkarni. Pembrolizumab monotherapy for high-risk non-muscle-invasive bladder cancer without carcinoma in situ and unresponsive to BCG (KEYNOTE-057): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet Oncology 2024, ISSN 1470-2045, https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00178-5.
L’intervento di cistectomia radicale, che è parte del trattamento standard per i casi di tumore della vescica muscolo-invasivo, va preso in considerazione anche nei casi di malattia che, pur non avendo ancora infiltrato il muscolo, non sia controllata dalle terapie conservative, in particolare dalla somministrazione del bacillo di Calmette-Guerin (BCG).
Purtroppo la recidiva in pazienti sottoposti a instillazioni di BCG è un evento relativamente frequente, e strategie terapeutiche in grado di controllare efficacemente la malattia, senza dover ricorrere all’intervento chirurgico, sarebbero molto importanti.
Lo studio KEYNOTE-057 ha valutato l’attività e la sicurezza dell’anticorpo immunoterapico anti-PD1 pembrolizumab in pazienti con tumore della vescica non muscolo-invasivo ad alto rischio e non responsivo al BCG, giudicati non idonei oppure che rifiutassero la cistectomia radicale.
Nella coorte A dello studio dello studio (che prevedeva l’inclusione di pazienti con carcinoma in situ, con o senza tumori papillari), la monoterapia con pembrolizumab ha prodotto una proporzione di risposte complete pari al 41% a 3 mesi, e il 46% dei rispondenti ha mantenuto una risposta della durata di almeno 12 mesi.
Sono stati ora pubblicati da Lancet Oncology i risultati della monoterapia con pembrolizumab nella coorte B, che prevedeva l’inclusione di pazienti con tumori papillari senza carcinoma in situ.
Lo studio KEYNOTE-057 era uno studio di fase 2 a braccio singolo, condotto in 54 centri internazionali.
I pazienti eleggibili per la coorte B avevano un'età pari o superiore a 18 anni, un performance status secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-2, con una diagnosi di tumore della vescica non muscolo-invasivo ad alto rischio, non responsivo al BCG con tumori papillari (Ta di alto grado o T1 di qualsiasi grado), senza carcinoma in situ. La resezione transuretrale del tumore doveva essere eseguita nelle 12 settimane precedenti la prima dose di pembrolizumab.
I pazienti hanno ricevuto pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 35 cicli.
L'endpoint primario era la probabilità a 12 mesi di sopravvivenza libera da tumore della vescica non muscolo-invasivo ad alto rischio o da progressione, valutata mediante cistoscopia, citologia e revisione centralizzata.
L'attività è stata valutata in tutti i pazienti che avessero ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e avessero ricevuto una valutazione basale. La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che avessero ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
La coorte B dello studio ha incluso 132 pazienti tra aprile 2016 e giugno 2021. La grande maggioranza dei pazienti inclusi (104, pari al 79%) erano di sesso maschile. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 10 precedenti instillazioni di BCG (range interquartile 9 – 15).
Il numero mediano di somministrazioni di pembrolizumab è stato pari a 10 (range interquartile 6 - 27).
Con un follow-up mediano pari a 45.4 mesi, con 5 pazienti ancora in trattamento, la probabilità di essere liberi da malattia a 12 mesi dall’inizio del trattamento è risultata pari al 43.5% (intervallo di confidenza al 95% 34.9 – 51. 9).
Per quanto riguarda la tossicità, eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati in 97 pazienti (pari al 73%), e 19 pazienti (pari al 14%) hanno avuto un evento avverso correlato al trattamento di grado 3 o 4. Non sono stati registrati decessi correlati al trattamento.
Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, gli autori concludono che la somministrazione di pembrolizumab come agente singolo ha mostrato attività antitumorale, a prezzo di una tossicità giudicata gestibile, in pazienti con tumore della vescica non muscolo-invasivo (Ta o T1) ad alto rischio, non responsivo al BCG, senza carcinoma in situ.
Nelle conclusioni degli autori, il trattamento con pembrolizumab potrebbe potenzialmente essere un'opzione terapeutica adatta per i pazienti che rifiutino o che non siano candidati alla cistectomia radicale, ma sottolineano che i risultati dovranno essere confermati in uno studio controllato randomizzato.
Naturalmente, la conduzione di uno studio randomizzato in pazienti che non accettino la cistectomia è sicuramente complessa. La dimostrazione di attività in uno studio a singolo braccio è sicuramente un’evidenza importante, ma sicuramente di livello inferiore rispetto a uno studio randomizzato.
L’8 gennaio 2020, la Food and Drug Administration aveva approvato pembrolizumab per il trattamento di pazienti affetti da cancro della vescica non muscolo-invasivo, ad alto rischio, non responsivo al BCG, con carcinoma in situ (CIS) con o senza tumori papillari, giudicati non idonei o che rifiutino di sottoporsi a cistectomia. In Europa, questa indicazione non è approvata. Quali saranno le decisioni delle autorità regolatorie relativamente ai pazienti della coorte B?
