Patologia genito-urinaria
Sabato, 18 Febbraio 2023

PARP inibitori nel tumore della prostata: il palcoscenico si fa sempre più affollato

A cura di Massimo Di Maio

Le evidenze a sostegno dell’efficacia dei PARP inibitori nel tumore della prostata si arricchiscono di un altro importante tassello: lo studio TRITON3 evidenzia, nei pazienti con mutazioni di BRCA o ATM, miglior controllo di malattia con il rucaparib rispetto alle terapie standard per la malattia resistente alla castrazione.

Fizazi K, Piulats JM, Reaume MN, Ostler P, McDermott R, Gingerich JR, Pintus E, Sridhar SS, Bambury RM, Emmenegger U, Lindberg H, Morris D, Nolè F, Staffurth J, Redfern C, Sáez MI, Abida W, Daugaard G, Heidenreich A, Krieger L, Sautois B, Loehr A, Despain D, Heyes CA, Watkins SP, Chowdhury S, Ryan CJ, Bryce AH; TRITON3 Investigators. Rucaparib or Physician's Choice in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2023 Feb 16. doi: 10.1056/NEJMoa2214676. Epub ahead of print. PMID: 36795891.

Negli ultimi tempi, si stanno accumulando evidenze di efficacia dei farmaci PARP inibitori nel tumore della prostata. Come spesso succede, i primi studi sono quelli condotti nel setting resistente alla castrazione, per assistere progressivamente a un impiego nei setting di malattia più precoce.

L’esperienza sviluppata con questa classe di farmaci nel tumore dell’ovaio evidenzia che, sebbene un certo grado di attività ed efficacia si possa osservare anche nella popolazione di casi non selezionati per la presenza di alterazioni molecolari predittive (vale a dire alterazioni in BRCA o nei geni associati al difetto della ricombinazione omologa), l’efficacia più eclatante si ottiene proprio in quei casi.

Anche nel tumore della prostata, sulla base dei risultati già ottenuti da altri farmaci della classe come olaparib e niraparib, l’interesse scientifico verte sulla selezione dei pazienti e sull’identificazione dei fattori predittivi di efficacia. Come noto, nel setting di malattia resistente alla castrazione, anche in Italia è disponibile olaparib, autorizzato per l’impiego nei casi caratterizzati da mutazione di BRCA1 o BRCA2.

Rucaparib è uno dei PARP inibitori sviluppati in questi anni. In uno studio di fase II, il farmaco ha dimostrato una buona attività nei pazienti con tumore della prostata resistente alla castrazione, in presenza di mutazioni di BRCA.

TRITON3 è uno studio randomizzato di fase III, condotto in aperto, in cui erano eleggibili pazienti con carcinoma della prostata metastatico, resistente alla castrazione, caratterizzato da alterazioni geniche in BRCA1, BRCA2 o ATM, in progressione dopo trattamento con un farmaco ormonale di seconda generazione (es. abiraterone o enzalutamide o apalutamide). I pazienti potevano aver ricevuto un trattamento chemioterapico nel setting ormono-sensibile, ma non aver ricevuto chemioterapia nella fase di malattia resistente alla castrazione.

I pazienti eleggibili erano assegnati, in rapporto 2:1, al trattamento sperimentale (rucaparib alla dose già approvata in altre indicazioni di 600 mg due volte al giorno) o a un trattamento di controllo a scelta dello sperimentatore (docetaxel o un farmaco ormonale di seconda generazione, quindi abiraterone o enzalutamide).

Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione strumentale (progression-free survival, PFS) valutata da una revisione indipendente.

Lo studio era disegnato con una potenza del 90% per evidenziare un vantaggio in PFS (hazard ratio 0.67 nella popolazione intention to treat, corrispondente a un incremento nella PFS mediana da 6 a 9 mesi e hazard ratio 0.60 nella popolazione di casi con alterazione di BRCA, corrispondente a un incremento nella PFS mediana da 6 a 10 mesi).

Complessivamente, nell’ambito dello studio sono stati sottoposti a prescreening o screening (inclusa l’analisi molecolare per l’identificazione delle alterazioni eleggibili) 4855 pazienti. Di essi, 405 sono risultati eleggibili e sono stati randomizzati: nel dettaglio, 270 assegnati al trattamento sperimentale con rucaparib e 135 pazienti assegnati al braccio di controllo (di questi ultimi, poco più di metà ha ricevuto come trattamento in studio docetaxel, e poco meno della metà abiraterone o enzalutamide).

La maggioranza dei pazienti (rispettivamente 201 nel braccio sperimentale e 101 nel braccio di controllo) avevano un’alterazione di BRCA: l’11% BRCA1, il 65% circa BRCA2 e il 25% circa ATM.

All’analisi condotta dopo un follow-up di 62 mesi, la sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente prolungata nei pazienti assegnati al braccio sperimentale. Nel dettaglio, nella popolazione complessiva, la PFS mediana è risultata pari a 10.2 mesi con rucaparib rispetto a 6.4 mesi con il trattamento di controllo (hazard ratio 0.61, intervallo di confidenza al 95% 0.47 – 0.80, p<0.001), mentre nel sottogruppo di pazienti con alterazione di BRCA la mediana di PFS è risultata pari a 11.2 mesi con rucaparib rispetto a 6.4 mesi con il trattamento di controllo (hazard ratio 0.50; intervallo di confidenza al 95% 0.36 - 0.69, p<0.001).

L’analisi esploratoria condotta nel sottogruppo di pazienti con alterazione di ATM, la PFS mediana è risultata pari a 8.1 mesi nei pazienti assegnati a rucaparib e 6.8 mesi nei pazienti assegnati al braccio di controllo (hazard ratio 0.95; intervallo di confidenza 95% 0.59 - 1.52).

Gli eventi avversi più frequenti con il rucaparib sono stati la fatigue (61% considerando tutti i gradi) e la nausea (50% considerando tutti i gradi).
L’analisi dei patient-reported outcomes riportata nella pubblicazione descrive i cambiamenti a 25 settimane dall’inizio del trattamento rispetto al basale nel punteggio del questionario FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy–Prostate). Non sono state riportate differenze significative né nella popolazione compessiva né nel sottogruppo di pazienti con alterazione di BRCA. Analogamente, risultati simili nei 2 gruppi sono stati riportati nel cambiamento dei punteggi del dolore (Brief Pain Inventory–Short Form) e del punteggio EQ-5D-5L Visual Analogue Scale.

Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, gli autori concludono commentando il risultato positivo ottenuto nello studio, avendo raggiunto l’endpoint primario rispetto al braccio di controllo.

Nel setting di studio (malattia resistente alla castrazione), la PFS è un endpoint ottimale? Sicuramente l’endpoint scelto consente di documentare un impatto positivo sul controllo di malattia ma rimane da dimostrare e da quantificare il beneficio in sopravvivenza globale. Gli autori affrontano questo problema nella discussione del lavoro, spiegando che i dati di OS non sono ancora maturi e che saranno da interpretare alla luce dell’elevato crossover (molti pazienti assegnati al braccio di controllo hanno ricevuto un PARP inibitore dopo la progressione di malattia).

Molti studi condotti in questo setting (compreso lo studio condotto con olaparib) sono stati criticati in quanto consentivano come terapia nel braccio di controllo il solo impiego di un farmaco ormonale di seconda generazione, in pazienti che avendo già vissuto una progressione di malattia con un primo farmaco ormonale, avevano oggettivamente modeste chances di beneficio con il trattamento proposto come standard. Lo studio TRITON3 consentiva la scelta del docetaxel nel braccio di controllo, consentendo quindi di impiegare chemioterapia nei casi che a giudizio degli sperimentatori fossero eleggibili. Questo viene esplicitamente citato come punto di forza dello studio, e gli autori enfatizzano l’analisi di sottogruppo che documenta un vantaggio in PFS anche rispetto al docetaxel e non solo rispetto ai farmaci ormonali di seconda generazione.

L’efficacia del rucaparib nel sottogruppo di casi con alterazione di ATM appare modesta rispetto a quella ottenuta nei casi con alterazione di BRCA. Questo riscontro non è sorprendente, alla luce degli altri risultati ottenuti nel setting.

Rimane aperto l’interessante capitolo dell’eventuale impiego dei PARP inibitori anche in pazienti senza alterazioni molecolari predittive: proprio in questi giorni all’ASCO GU sono stati presentati i risultati dello studio TALAPRO-2, in cui il talazoparib veniva testato in aggiunta all’enzalutamide come terapia di prima linea per i casi resistenti alla castrazione. Lo studio includeva anche casi senza alterazioni nei geni della ricombinazione omologa, suggerendo un possibile beneficio in tutti i pazienti. Questo risultato si inserisce nella scia dei dati ottenuti da olaparib (già approvato in combinazione con abiraterone nei casi di tumore della prostata resistente alla castrazione in cui la chemioterapia non è indicata), mentre i risultati di niraparib hanno suggerito un beneficio limitato ai casi con alterazioni dei geni della ricombinazione omologa.

Al momento, le raccomandazioni AIOM (https://www.aiom.it/raccomandazioni-per-limplementazione-del-test-brca-predittivo-e-preventivo-nei-tumori-della-mammella-dellovaio-del-pancreas-e-della-prostata/) invitano a testare la presenza di mutazione di BRCA1 e BRCA2, auspicabilmente sul tessuto tumorale, che come è noto consente di identificare più casi alterati rispetto alla ricerca della sola mutazione germinale.

Per i casi di tumore della prostata resistente alla castrazione caratterizzati dalla presenza di alterazione di BRCA1 o BRCA2, è possibile impiegare olaparib, dopo il fallimento di una precedente linea di terapia ormonale.
Al momento (febbraio 2023), è anche aperto un programma di uso nominale per l’impiego della combinazione di abiraterone e niraparib, nei casi di tumore della prostata resistente alla castrazione, come trattamento di prima linea, in presenza di alterazione dei geni della ricombinazione omologa.