Qual è il trattamento neoadiuvante più efficace nel tumore della vescica?

Da tempo le linee guida nazionali ed internazionali sottolineano l’importanza del trattamento neoadiuvante nei pazienti affetti da carcinoma della vescica muscolo-infiltrante (cT2-T4, N0, M0). In particolare, le linee guida AIOM contengono un quesito relativo all’impiego, in tali pazienti, se in buone condizioni generali (ECOG performance status 0-1, clearance della creatinina ≥60 mg/ml/min e assenza di comorbidità che controindichino un trattamento chemioterapico) di un trattamento preoperatorio (neoadiuvante) polichemioterapico con schemi comprendenti cisplatino in alternativa alla cistectomia immediata. Tale quesito si conclude con una raccomandazione forte a favore della chemioterapia neoadiuvante.

Gli schemi contenenti cisplatino sono in realtà diversi: la combinazione di cisplatino e gemcitabina è tra quelli più comunemente impiegati nella pratica clinica, mentre lo schema MVAC (methhtraxate, vinblastina, doxorubicina e cisplatino) è meno usato.

In assenza di confronti testa a testa tra i due schemi, alcuni autori hanno provato a rispondere con gli strumenti della revisione sistematica e metanalisi al quesito su quale dei suddetti 2 schemi sia più efficace. Nella revisione sistematica pubblicata da Yin nel 2016, gli autori hanno preso in considerazione 13 studi per un totale di 1766 pazienti: non è stata osservata nessuna differenza statisticamente significative in termini di risposta patologica completa (pRC) tra i due schemi: pRC 25.7% per lo schema gemcitabina-cisplatino e 24.3% per MVAC (GC vs MVAC: OR= 1,17; 95% CI, 0.92- 1,50). In termini di sopravvivenza sono stati analizzati 7 studi per un totale di 1414 pazienti dimostrando come lo schema GC determini un aumento clinicamente e statisticamente significativo del rischio di morte (HR= 1.26; 95% CI, 1,01–1,57). Escludendo tuttavia gli studi con carboplatino, lo schema Gemcitabina+Cisplatino rimane inferiore in termini di sopravvivenza globale rispetto a MVAC ma in assenza di significatività statistica (HR=1.31; 95% CI, 0,99–1,74).

Nel 2018 è stata condotta un’altra revisione sistematica e metanalisi da Yu, che ha analizzato 13 studi per un totale di 2174 pazienti con l’obiettivo di confrontare i due suddetti regimi chemioterapici (GC vs MVAC). In termini di efficacia è risultato un vantaggio a favore della combinazione GC in termini di risposta patologica completa (OR= 1.37; 95% CI, 1.01–1.87), ma nessuna differenza per quanto riguarda gli outcome a lungo termine. Questo dato è ovviamente da interpretare con attenzione in quanto i risultati si basano prevalentemente su studi retrospettivi osservazionali, includendo anche lavori nel setting adiuvante.

Il confronto delle tossicità evidenziava alcuni eventi avversi più comuni con MVAC, tra cui neutropenia, mucosite e neutropenia febbrile), con una maggiore incidenza di piastrinopenia per GC.

Insomma, le suddette revisioni sistematiche non chiarivano il quesito relativo all’efficacia dei due schemi di chemioterapia, con il grosso limite di essere basate su confronti indiretti e spesso su casistiche retrospettive.

Lo studio francese VESPER (French Genito-Urinary Tumor Group and French Association of Urology V05) ha rappresentato quindi il primo confronto randomizzato testa a testa tra i 2 schemi di chemioterapia.
Dello studio sono già noti e pubblicati i risultati relativi alla sopravvivenza libera da progressione a 3 anni (3-y progression-free survival, PFS): lo schema dose-dense MVAC aveva dimostrato un vantaggio significativo rispetto a cisplatino-gemcitabina nei casi che ricevevano il trattamento pre-operatorio, ma non nella popolazione complessiva dello studio (che includeva anche una minoranza di casi trattati con chemioterapia post-operatoria).

La recente pubblicazione su Lancet Oncology presenta i risultati della sopravvivenza globale, che era endpoint secondario dello studio, e della mortalità specifica per tumore della vescica, con un follow-up più lungo rispetto alla pubblicazione primaria.

Lo studio VESPER era uno studio di fase III, randomizzato, condotto in aperto presso 28 centri francesi. Pazienti di età superiore a 18 anni e inferiore a 80 anni, con tumore primitivo della vescica e conferma istologica dell’istologia uroteliale e dell’interessamento muscolare, erano randomizzati, in rapporto 1:1, a ricevere dose-dense MVAC (ogni 2 settimane per un totale di 6 cicli) oppure gemcitabina-cisplatino (ogni 3 settimane per un totale di 4 cicli).

Il trattamento chemioterapico poteva essere somministrato in fase pre-operatoria (neoadiuvante) oppure post-operatoria (adiuvante).
L’analisi principale prevedeva l’inclusione dell’intera popolazione randomizzata, secondo il principio dell’intention to treat. Era inoltre prevista un’analisi di sottogruppo a seconda della tempistica di somministrazione della chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante).