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Patologia genito-urinaria
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Quale ruolo per la linfadenectomia nel tumore ovarico radicalmente resecato?
Il trial randomizzato LION indaga il ruolo della linfadenectomia pelvica e paraaortica dopo la resezione macroscopicamenrte radicale di tumore ovarico avanzato senza evidenza di linfoadenopatie sospette all'imaging basale o durante l'atto chirurgigo. La linfadenectomia impatta sulla sopravvivenza?
Harter P et al. A Randomized Trial of Lymphadenectomy in Patients with Advanced Ovarian Neoplasms. N Engl J Med, epub Feb 28yh, 2019
Certamente, la guarigione della paziente con tumore ovarico passa dalle mani del chirurgo ginecologo con competenza oncologica: lo standard di cura prevede la resezione completa della malattia macroscopica, con residuo asente o minimo, seguita da chemioterapia adiuvante con carboplatino, taxolo +/- bevacizumab.
Sebbene il coinvolgimento linfonodale sia documentato come un importante fattore di rischio per recidiva di malattia, gli studi che hanno analizzato il ruolo della linfadenectomia pelvica e paraaortica hanno sempre dato risultati non convincenti sul beneficio relativo e assoluto, lasciando spazio a una seria verifica in un setting prospettico randomizzato con opportuno bilanciamento.
Con questo intento è stato disegnato lo studio LION Lymphadenectomy in Ovarian Neoplasms) che ha arruolato in centri altamente qualificati pazienti con età compresa tra 18 e 75 anni, ECOG PS score 0-1, e malattia classificata con stadio FIGO dal IIB al IV. Le pazienti erano randomizzate telefonicamente a linfadenectomia estesa ovvero a nessuna linfadenectomia solo in caso di assenza di sospeto dopo chirurgia macroscopica radicale della neoplasia.
Fattori di stratificazione per lo studio erano il centro, età della paziente superiore o inferiore ai 60 anni, e il PS secondo ECOG 0 vs 1. Endpoint primario era la sopravvivenza overall - calcolata dal giorno della random al decesso per ogni causa -, endpoint secondari erano la PFS, questionari validati di qualità di vita [QLQ-30 e QLQ-OV28] e il numero di linfonodi asportati.
Nel corso di circa tre anni, 1900 pazienti hanno firmato il CI per la partecipazione al trial e un terzo di esse [650, 34.3%] avevano i criteri interoperatori per essere randomizzate. Le paziente finalmente incluse nella ITT analisi somo state 647: 323 assegnate al braccio di linfadenectomia chirurgica e 324 in quello in cui la linfadenectomia non era praticata.
Come ci si aspettava da un trial di questa portata non vi erano sbilanciamenti evidenti tra i due bracci di randomizzazione.
Nel gruppo di pazienti trattate con linfadenectomia, il numerom medio di linfonodi asportati era 57 (22 paraaortici e 35 pelvici), con un tasso di positività di metastai confermata alla analisi microscopica pari al 55%.
Il trial ha chiaramente dimostrato non vi sia alcun impatto della linfadenectomia estesa in questo gruppo di pazienti: la sopravvivenza mediana è stata di 65.5 mesi nel braccio che prevedeva la chirurgia linfonodale vs 69.2 mesi in quello che non la prevedeva (HR 1.06, 95%CI 0.83-1.44, p=0.65). Analogamente, non si è censita alcuna significativa differenza in termini di PFS (HR 1.11, 95%CI 0.92-1.34, p=0.29).
Sebbene in generale non vi fossero marcate differenze in termini di qualità di vita misurate con specifici questionari validati, le pazienti sottoposte a linfadenectomia estesa in open in aggiunta alla chirurgia di debulking erano sottoposte a un intervento di maggiore minutaggio mediano (340 vs 280, P<0.001), magior perdita ematica (650 vs 500 mL), più frequente necessità di trasfusione di emazie concentrate o plasma fresco congelato e maggiore chance di di necessitare un passaggio in unità a intensità clinica alta o intermedia (77.6% vs 69%, p=0.01).
Inoltre per il gruppo randomizzato a linfadenectomia estesa si segnalavano un maggior numero di infezioni trattate con antibiotici (26% vs 19%), cisti linfatiche alla dimissione (7.4% vs 0.3%), necessità doppia di seconda laparotomia per complicanze (12.5% vs 6.5%) e più elevata mortalità a 60 giorni (3.1% vs 1%, p=0.0049).
In entrambi i bracci di trattamento oltre l'80% delle pazienti riceveva trattamento con platino e taxano (ed eventualmente bevacizumab).
Il messaggio del trial LION è molto diretto e practice-changing: la linfadenectomia allargata alla regione pelvica e paraaortica non va fatta se non vi è sospetto di metastai limfonodale dopo chirurgia macroscopicamente radicale. L'atto chirurgico non impatta sull'outcome della paziente (sono identiche PFS e OS mediana) e conferisce un più alto rischio di complicanze postoperatoria, inclusa la mortalità postchirurgica.
Vi è quindi un nuovo paradigma. Sebbene oltre la metà dei linfonodi clinicamente negativi asportati cointenessero cellule tumorali, la loro rimozione non ha impattato sull'outcome finale, rafforzando il concetto che la performance clinica di una iniziale resezione macroscopicamente radicale può molto difficilmente essere migliorata da un incremento della radicalità con altra chirurgia.
Lo studio sottolinea una volta ancora come la ricerca impeccabile dal punto di vista metodologico possa sconfessare completamente i risultati di precedenti esperienze retrospettive [che tuttavia hanno dettatto legge per anni] e produrre nuova evidenza di alto valore.
Un particolare complimento ai ricercatori Italiani che hanno partecipato a questo importante trial internazionale.
