Patologia genito-urinaria
Sabato, 22 Gennaio 2022

Quanto è efficace la terapia ormonale in chi cura il tumore della prostata con la radioterapia?

A cura di Massimo Di Maio

Una metanalisi basata sui dati individuali dei pazienti inseriti negli studi randomizzati fa il punto sull’efficacia della terapia ormonale (e sull’impatto della sua durata) nei pazienti trattati con radioterapia per un tumore della prostata in stadio iniziale.

Kishan AU, Sun Y, Hartman H, Pisansky TM, Bolla M, Neven A, Steigler A, Denham JW, Feng FY, Zapatero A, Armstrong JG, Nabid A, Carrier N, Souhami L, Dunne MT, Efstathiou JA, Sandler HM, Guerrero A, Joseph D, Maingon P, de Reijke TM, Maldonado X, Ma TM, Romero T, Wang X, Rettig MB, Reiter RE, Zaorsky NG, Steinberg ML, Nickols NG, Jia AY, Garcia JA, Spratt DE; MARCAP Consortium group. Androgen deprivation therapy use and duration with definitive radiotherapy for localised prostate cancer: an individual patient data meta-analysis. Lancet Oncol. 2022 Jan 17:S1470-2045(21)00705-1. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00705-1. Epub ahead of print. PMID: 35051385.

La terapia ormonale, in particolare la terapia di deprivazione androgenica, rappresenta un pilastro del trattamento del tumore della prostata. Il suo impiego non è limitato agli stadi avanzati di malattia, ma può essere impiegata anche nei pazienti sottoposti a trattamento locale con intento guaritivo, allo scopo di aumentare le chance di guarigione.

Le linee guida AIOM 2021 sottolineano che “dai dati della letteratura emerge chiaramente che nel carcinoma della prostata ad alto rischio l'aggiunta di ADT alla radioterapia migliora la OS rispetto alla sola RT o alla sola ADT . Tuttavia rimane indefinita la durata ottimale dell'ADT, soprattutto in associazione ai programmi di dose-escalation. Infatti l'ADT a lungo termine può essere associata a effetti collaterali che possono compromettere la qualità della vita dei pazienti e che possono associarsi ad una maggiore incidenza di malattia metabolica e di eventi avversi a livello cardiovascolare e cognitivo. Da qui l’interesse verso gli studi che hanno proposto periodi di trattamento più brevi."

Quando esistono più studi randomizzati su un determinato quesito (in questo caso l’efficacia della terapia di deprivazione androgenica in aggiunta alla radioterapia nei pazienti con tumore della prostata in stadio iniziale), una metanalisi ha il vantaggio di consentire una sintesi di tutta l’evidenza disponibile. I singoli studi differivano per la dose della radioterapia, nonché per il timing e la durata della terapia ormonale. La disponibilità dei dati individuali consente anche di valutare l’efficacia del trattamento in specifici sottogruppi di pazienti selezionati sulla base delle caratteristiche cliniche e di malattia e sulla base delle caratteristiche del trattamento.

Gli autori della metanalisi pubblicata da Lancet Oncology hanno realizzato una revisione sistematica della letteratura su MEDLINE, Embase, registri di studi clinici, Web of Science, Scopus, nonché sugli atti dei più importanti congressi internazionali dal 1962 al dicembre 2020.

Erano eleggibili per l’inclusione nella metanalisi gli studi randomizzati che valutassero l’impiego della terapia di deprivazione androgenica (ADT), o il prolungamento della sua durata, in pazienti con tumore della prostata localizzato trattati con radioterapia ad intento “definitivo”. Per essere eleggibili, gli studi dovevano aver acquisito l’informazione sulla sopravvivenza libera da metastasi a distanza e sulla sopravvivenza globale, e dovevano prevedere una durata definita dell’ADT.

Grazie all’esistenza del MARCAP (Meta-Analysis of Randomized trials in Cancer of the Prostate) Consortium, sono stati ottenuti I dati individuali dei pazienti inseriti negli studi randomizzati.

Endpoint primario dell’analisi era la sopravvivenza libera da metastasi (metastasis-free survival, MFS).

Sono stati realizzati i seguenti confronti:

  • Valutazione dell’impiego di ADT in aggiunta alla radioterapia, rispetto alla radioterapia da sola.
  • Valutazione dell’estensione della durata dell’ADT neoadiuvante (ad esempio, 6-9 mesi di ADT prima della radioterapia rispetto a 3-4 mesi).
  • Valutazione dell’estensione della durata dell’ADT adiuvante (ad esempio 18-36 mesi di ADT rispetto a 4-6 mesi).

Sono state condotte analisi di sottogruppo dividendo i pazienti sulla base dell’età, della classe di rischio (classificazione del National Comprehensive Cancer Network) e della dose di radioterapia, analizzando formalmente mediante test di interazione l’eventuale eterogeneità dell’efficacia dell’ADT per ciascuna di queste caratteristiche.

La revisione sistematica della letteratura ha portato all’identificazione di 18 studi, dei quali 12 eleggibili per i quali erano disponibili I dati individuali dei pazienti, per un totale di 10853 pazienti.

Nel dettaglio, 7 studi erano eleggibili per il quesito dell’aggiunta dell’ADT alla radioterapia da sola, 3 studi erano eleggibili per il quesito dell’estensione dell’ADT neo-adiuvante e 4 studi erano eleggibili per il quesito dell’estensione dell’ADT adiuvante. Gli studi differivano per i criteri di inclusione (in termini di stadio e caratteristiche di rischio), per gli anni di conduzione.

L’analisi è stata condotta ad un follow-up mediano di 11.4 anni.

L’impiego di ADT in aggiunta alla radioterapia, rispetto alla radioterapia da sola, è risultato associato a un miglioramento significativo della metastasis-free survival (Hazard Ratio 0.83, intervallo di confidenza al 95% 0.77 – 0.89, p<0.0001).

L’estensione della durata dell’ADT adiuvante (ad esempio 18-36 mesi di ADT rispetto a 4-6 mesi) è risultata associata a un significativo miglioramento della metastasis-free survival (Hazard Ratio 0.84, intervallo di confidenza al 95% 0.78 – 0.91, p<0.0001).

L’estensione della durata dell’ADT neoadiuvante (ad esempio, 6-9 mesi di ADT prima della radioterapia rispetto a 3-4 mesi) non è risultata associata a un significativo miglioramento della metastasis-free survival (Hazard Ratio 0.95, intervallo di confidenza al 95% 0.83 – 1.09, p=0.50).

Le analisi di sottogruppo non hanno evidenziato interazione significativa dell’efficacia dell’ADT con l’età (con il cutoff di 70 anni), la dose di radioterapia e la classe di rischio (rischio intermedio vs alto).
L’analisi di sopravvivenza globale ha prodotto risultati simili, con un beneficio significativo a favore dell’aggiunta dell’ADT alla radioterapia e dell’estensione dell’ADT adiuvante, ma non a favore dell’estensione dell’ADT neoadiuvante.

Gli autori sottolineano che i risultati sopra sintetizzati rappresentano la più solida evidenza relativa all’efficacia della terapia ormonale in aggiunta alla radioterapia nel tumore della prostata in stadio localizzato.

Il test di interazione è la modalità metodologicamente più corretta per valutare l’eventuale eterogeneità dell’efficacia di un trattamento sulla base delle caratteristiche dei pazienti divisi in sottogruppi. Peraltro, va sottolineato – come correttamente fanno gli autori nella discussione del lavoro – che il test ha una potenza limitata, quindi l’assenza di dimostrazione formale di interazione non implica la certezza che l’efficacia del trattamento non sia diversa (anche in termini di dimensioni del beneficio) in un sottogruppo rispetto all’altro.

Per quantificare la dimensione dell’effetto nei pazienti con diverse caratteristiche, gli autori adottano il number needed to treat, misura che esprime quanti pazienti occorre trattare con la terapia in questione perché 1 ottenga il beneficio, ad esempio quanti pazienti occorre trattare con ADT in aggiunta alla radioterapia perché 1 in più sia libero da metastasi a distanza a 1 anno? Ebbene, il number needed to treat è circa 8 per i pazienti con rischio alto secondo la classificazione NCCN e 18 per i pazienti con rischio intermedio. Di conseguenza, anche in assenza di interazione significativa, la dimensione del beneficio è diversa nei 2 sottogruppi e questa può essere un’informazione importante nella comunicazione con il paziente e nella discussione del rapporto tra benefici e rischi.

I dati contenuti nel lavoro e nell’appendice sono un buon esempio di come l’efficacia di un trattamento possa essere espressa in diversi modi: hazard ratio, vantaggio percentuale assoluto a un certo tempo, number needed to treat. Si tratta di modi diversi di esprimere gli stessi risultati, che però possono essere associati a una percezione diversa del beneficio associato al trattamento.

Gli autori sono attenti nel sottolineare che, a fronte dell’efficacia dimostrata in termini di rischi di recidiva e di sopravvivenza, vanno considerati gli effetti collaterali associati alla terapia ormonale, specialmente quando si consideri un trattamento prolungato nel tempo. Studi sulla qualità di vita, outcome non considerato in questa metanalisi, sono definiti cruciali per completare la definizione del valore del trattamento.

Le linee guida AIOM (edizione 2021) raccomandano la terapia ormonale in aggiunta alla radioterapia nel trattamento del tumore della prostata in stadio localizzato con rischio alto o molto alto (in alternativa alla chirurgia), mentre nei casi a rischio intermedio l’aggiunta dell’ormonoterapia è indicata con un +/-, indicandola come preferibile nella classe di rischio intermedio sfavorevole.