Patologia genito-urinaria
Venerdì, 21 Febbraio 2025

Ruolo del sacituzumab govitecan in pazienti con carcinoma uroteliale avanzato

A cura di Giuseppe Aprile

Lo studio TROPiCS-04 confronta in setting randomizzato l'ADC diretto contro Trop-2 vs la chemioterapia scelta dall'investigatore in pazienti con tumore dell'urutelio avanzato già trattati con platino: quali sono i risultati?

Powles T, Tagawa S, Vulsteke C, Gross-Goupil M, Park SH, Necchi A, De Santis M, Duran I, Morales-Barrera R, Guo J, Sternberg CN, Bellmunt J, Goebell PJ, Kovalenko M, Boateng F, Sierecki M, Wang L, Sima CS, Waldes J, Loriot Y, Grivas P. Sacituzumab govitecan in advanced urothelial carcinoma: TROPiCS-04, a phase III randomized trial. Ann Oncol. 2025 Feb 7:S0923-7534(25)00015-8

Il trattamento dei tumori uroteliali ha attraversato notevoli cambiamenti negli ultimi anni: i dati degli immnoterapici upfront o in switch maintenance hanno modificato la terapia di prima linea e in linee successive abbiamo avuto i risultati di enfortunab vedotin e di erdafitinib.

Contemporaneamente sono stati pubblicati i dati di sacituzumab govitecan, un immunoconiugato che utilizza il payload SN-38 e ha come target Trop-2 (trophoblast cell-surface antigen 2), una glicoproteina di membrana coinvolta in molte funzioni cellulari tra le quali la proliferazione e l'adesione.

Sacituzumab govitecan è attivo anche nei pazienti con tumore uroteliale avanzato dopo il fallimento di platino e immunoterapia (Loriot Y, et al. Ann Oncol 2024) e in pazienti non eleggibili ad un trattamento con cisplatino (Petrylac DP, et al, J Clin Oncol 2024) ed ha avuto approvazione accelerata FDA per pazienti con neoplasia vescicale pretrattati.

Lo studio internazionale TROPiCS-04 è un fase III randomizzato 1:1 condotto in open-label che confronta testa a testa sacituzumab govitecan (10 mg/Kg gg 1,8 q21) vs una chemioterapia di linea successiva scelta dall'investigatore (paclitaxel, docetaxel o vinflunina a dosi standard), stratificato per fattori di rischio secondo Bellmunt, tipo di precedente platinante ricevuto (cisplatino vs carboplatino) e setting di trattamento (fallimento in neoadiuvante vs localmente avanzato/metastatico). Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza overall nella popolazione ITT.

 

Lo studio ha arruolato 711 pazienti (355 braccio sperimenatle vs 356 braccio standard) con ECOG PS 0-1, 75% Bellmunt score 0-1, 90% in setting di malattia metastatica (30% localizzazioni epatiche) e con un numero mediano di 2 linee già ricevute (70% cisplatino, 40% carboplatino, <10% enfortunab vedotin).

I dati sono stati presdentati dopo un follow-up mediano di circa 9 mesi, ma il primary endpoint non è stato raggiunto, con una median OS di 10.3 mesi nel braccio sperimentale vs 9 mesi in quello standandard (HR 0.86, 95%CI 0.73-1.02, P = 0.087).

Molto simile tra i due bracci era anche la PFS mediana (4.2 mesi vs 3.6 mesi, HR 0.86, 95%CI 0.72-1.03), mentre si registrava un più alto tasso di risposta con sacituzumab govitecan (23% vs 14%, odds ratio 1.84, 95%CI 1.24-2.73), che confermava l'attività del trattamento con ADC.

Si è inoltre registrato un profilo di tossicità più impegnativo per sacituzumab govitecan, in particolar modo per la genesi di diarrea grave (15% vs 3%), neutropenia G3/G4 (35% vs 10%) e neutropenia febbrile (12% vs 4%), nonostante la profilassi con G-CSF.

 

Nonostante un maggior tasso di risposte parziali, il trattamento innovativo non ha impattato favorevolmente sull'outcome (PFS/OS) e ha fatto registrare più tossicità; non è noto se questa maggiore tossicità midollare possa essere relata ad alterazioni geniche di UGT1A1 (in particolare eterozigosi o omozigosi di *28) in quanto il test pretrattamento non era mandatorio.

Nemmeno è possibile inferire informazioni riguardo ad una maggiore efficacia di sacituzumab govitecan in pazienti con elevata espressione basale di Trop-2 in quanto meno del 30% della popolazione arruolata era stata inclusa nel set di analisi con biomarcatore.

Lo studio è quindi formalmente nogativo, ma anche la disponibilità di nuovi trattamenti durante il periodo di arruolamento nel trial (che ha limitato l'accrual nordamericano) non ha giocato a favore di una chiara interpretazione dei dati.