Si può STAR bene anche con una pausa terapeutica?

Quando il trattamento antitumorale prevede una somministrazione continuativa nel tempo (come nel caso di alcuni schemi di chemioterapia, oppure nel caso della grande maggioranza dei farmaci orali a bersaglio molecolare), è naturale ipotizzare che una pausa terapeutica possa associarsi a una riduzione delle tossicità e ad un beneficio in qualità di vita.

Naturalmente, l’interruzione del trattamento può potenzialmente comportare una progressione della malattia e una riduzione dell’efficacia terapeutica. Pertanto, l’approccio corretto per valutare il beneficio di tale strategia è la conduzione di uno studio di non inferiorità, che rassicuri sull’accettabile riduzione dell’efficacia e documenti un vantaggio in tossicità e qualità di vita.
Nel trattamento di prima linea del tumore del rene, fino alla recente introduzione delle combinazioni contenenti farmaci immunoterapici, la terapia standard è stata rappresentata da un inibitore di tirosino chinasi come agente singolo, come il sunitinib o il pazopanib.

Lo studio STAR di non inferiorità di fase II/III, condotto nel Regno Unito e finanziato dal UK National Institute for Health and Care Research, ha confrontato una strategia basata sulla pausa del trattamento rispetto alla strategia terapeutica standard basata sulla somministrazione continuativa.

Erano eleggibili pazienti affetti da tumore a cellule chiare del rene, con malattia in stadio avanzato, candidati a trattamento di prima linea, con un performance status conservato (ECOG 0 o 1).

Lo studio prevedeva la randomizzazione dei pazienti in rapporto 1:1 alle due strategie. La randomizzazione prevedeva la stratificazione per gruppo prognostico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, per sesso, per centro, per età, per stadio (malattia localmente avanzata o metastatica), per farmaco (sunitinib vs pazopanib) e per l’eventuale precedente nefrectomia.

Sia il sunitinib che il pazopanib sono stati somministrati a dosi standard, per un periodo iniziale di 24 settimane, dopo le quali i pazienti assegnati al braccio di controllo proseguivano il trattamento continuativo, mentre i pazienti assegnati al braccio sperimentale sospendevano il trattamento fino alla progressione di malattia, e in quel momento il trattamento veniva ripreso.

Lo studio aveva 2 co-primary endpoints: la sopravvivenza globale (overall survival, OS) e la qualità di vita, misurata mediante quality-adjusted life-years (QALYs).

Il protocollo predefiniva il criterio per la definizione di non inferiorità: il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 95% dell’hazard ratio per la sopravvivenza globale doveva essere pari o superiore a 0.812 (espresso come braccio di controllo vs braccio sperimentale), mentre il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 95% della differenza media di QALYs doveva essere pari o superiore a -0.156.

Il protocollo prevedeva la valutazione di entrambi gli endpoint co-primary nella popolazione intention to treat, vale a dire in tutti i pazienti randomizzati indipendentemente dal trattamento effettivamente ricevuto, e nella popolazione per protocol, vale a dire nei soli pazienti senza violazioni maggiori del protocollo e che avevano effettivamente iniziato il trattamento assegnato dalla randomizzazione. In accordo al protocollo, lo studio sarebbe stato definito positivo se entrambi gli endpoint, in entrambe le popolazioni ITT e per protocol, avessero soddisfatto la definizione di non inferiorità.