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Patologia genito-urinaria
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Un altro importante passo della teranostica: lutezio nel tumore della prostata, dall’ASCO al NEJM
Pubblicati dal New England i risultati dello studio VISION, che ha sperimentato l’aggiunta del PSMA marcato con il lutetio-177 nei pazienti con tumore della prostata resistente alla castrazione. Come spesso capita negli studi registrativi, il braccio di controllo merita qualche commento, ma i risultati sono positivi in tutti gli endpoint.
Sartor O, de Bono J, Chi KN, Fizazi K, Herrmann K, Rahbar K, Tagawa ST, Nordquist LT, Vaishampayan N, El-Haddad G, Park CH, Beer TM, Armour A, Pérez-Contreras WJ, DeSilvio M, Kpamegan E, Gericke G, Messmann RA, Morris MJ, Krause BJ; VISION Investigators. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 23. doi: 10.1056/NEJMoa2107322. Epub ahead of print. PMID: 34161051.
La terapia del tumore della prostata avanzato, resistente alla castrazione, si è arricchita negli ultimi anni di numerosi trattamenti efficaci, ma la necessità di nuove terapie in grado di migliorare la prognosi in questo setting rimane elevata.
Etimologicamente, la teranostica rappresenta l'integrazione di un metodo diagnostico con uno specifico intervento terapeutico. Nel caso delle indagini diagnostiche di medicina nucleare, la positività alla captazione per uno specifico recettore sulle cellule tumorali consente l’impiego di un ligando radioattivo che va a colpire selettivamente le cellule tumorali.
Il PSMA (prostate-specific membrane antigen) è intensamente espresso nel tumore della prostata avanzato, resistente alla castrazione, e la sua espressione può essere determinata mediante l’esecuzione di una PET con gallio-68.
Lutetium-177 (177Lu)–PSMA-617 è una terapia basata sull’impiego di un ligando radioattivo, che comporta l’emissione di particelle beta dopo il legame alle cellule che esprimono PSMA, e al vicino microambiente tumorale.
Lo studio VISION era disegnato come una sperimentazione di fase III, in aperto.
I pazienti dovevano aver ricevuto almeno 1 terapia ormonale di nuova generazione, e una o due linee di chemioterapia. L’eleggibilità prevedeva la positività della PET con gallio-68 (68Ga) PSMA-11, e i pazienti non dovevano presentare, all’esame strumentale, lesioni metastatiche negative alla captazione con il tracciante.
Lo studio prevedeva una randomizzazione 2:1 tra il braccio sperimentale e il braccio di controllo.
- I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano 177Lu-PSMA-617 (alla dose di 7.4 GBq ogni 6 settimane, per un numero di cicli compresi tra 4 e 6), in aggiunta alla terapia standard consentita dal protocollo.
- I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano solamente la terapia standard consentita dal protocollo.
Come terapie standard, il protocollo consentiva l'impiego di terapie ormonali di nuova generazione, di corticosteroidi, di radioterapia, di bisfosfonati. Al contrario, il protocollo non consentiva, tra le terapie standard che era possibile usare, la chemioterapia, l’immunoterapia, il radium-223 (223Ra) e i trattamenti sperimentali.
Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione, basata sulla valutazione radiologica, e la sopravvivenza globale. Il protocollo era stato originariamente disegnato con la sopravvivenza globale come unico endpoint primario, ed è stato successivamente emendato per aggiungere come endpoint primario anche la sopravvivenza libera da progressione.
Lo studio era dimensionato per garantire adeguata potenza statistica nel dimostrare un beneficio pari ad hazard ratio 0.67 per la sopravvivenza libera da progressione e pari ad hazard ratio 0.73 per la sopravvivenza globale.
I principali endpoint secondari erano la risposta obiettiva, il controllo di malattia e il tempo alla comparsa di eventi scheletrici sintomatici.
Lo studio ha visto la randomizzazione di 831 pazienti, tra giugno 2018 e ottobre 2019.
Le caratteristiche basali dei pazienti erano bilanciate tra i due bracci dello studio. L’età mediana dei pazienti era di poco superiore a 70 anni. Circa metà dei pazienti avevano ricevuto 1 solo farmaco ormonale di nuova generazione, e circa il 40% ne aveva ricevuti 2. Quasi tutti i pazienti randomizzati avevano ricevuto docetaxel, e intorno al 40% dei pazienti aveva ricevuto anche cabazitaxel.
L’analisi presentata nel lavoro si basa su un follow-up mediano di 20.9 mesi.
La terapia con 177Lu-PSMA-617 è risultata associata a un significativo prolungamento della sopravvivenza libera da progressione (mediana 8.7 vs. 3.4 mesi, hazard ratio 0.40, intervallo di confidenza al 99.2% 0.29 - 0.57, p<0.001).
Inoltre, la terapia con 177Lu-PSMA-617 è risultata associata a un significativo prolungamento della sopravvivenza globale (mediana 15.3 vs. 11.3 mesi; hazard ratio 0.62; intervallo di confidenza al 95% 0.52 - 0.74; p<0.001).
In aggiunta alla positività degli endpoint primari, la terapia sperimentale è risultata associata a un miglioramento nei principali endpoint secondari.
L’incidenza complessiva di eventi avversi severi (grado 3 o superiore) è risultata maggiore nel braccio sperimentale (52.7% vs. 38.0%). L’analisi di qualità di vita (i cui dettagli non sono presentati nella pubblicazione) ha documentato un beneficio a favore del trattamento sperimentale in termini di tempo al deterioramento della qualità di vita e del dolore.
Le conclusioni dell’articolo del New England sono descrittive: gli autori sottolineano che la terapia con 177Lu-PSMA-617 è risultata associata a un prolungamento significativo sia della sopravvivenza libera da progressione che della sopravvivenza globale, quando aggiunta alla terapia standard nei pazienti con tumore della prostata resistente alla castrazione, metastatico, positivo alla PET PSMA.
La terapia somministrata nel braccio di controllo dello studio si può veramente considerare il miglior standard? Il protocollo VISION prevedeva, tra i trattamenti consentiti oltre a radioterapia, bisfosfonati, cortisonici, la possibilità di usare un agente ormonale di nuova generazione, in pazienti che avevano già ricevuto una linea di questo tipo. E’ noto che, in pazienti pretrattati con abiraterone o enzalutamide, l’efficacia dell’altro farmaco è veramente modesta, ed è provata inferiore rispetto alla chemioterapia con cabazitaxel. Al contrario, il protocollo non consentiva la somministrazione di chemioterapia, immunoterapia, radium. Gli autori affrontano l’argomento in discussione, spiegando che la scelta dei trattamenti consentiti è stata dettata dall’esistenza di dati di sicurezza per la somministrazione concomitante, che invece non era disponibile per i trattamenti esclusi. Viene esplicitato anche che i pazienti che non avessero ricevuto sia il docetaxel che il cabazitaxel, e che venissero giudicati eleggibili per ulteriore chemioterapia, non erano eleggibili per la randomizzazione. Peraltro, una certa percentuale di pazienti ha poi ricevuto chemioterapia dopo la progressione.
Lo studio prevedeva inizialmente la sopravvivenza globale come unico endpoint primario. Successivamente, a seguito di un emendamento sostanziale concordato con l’autorità regolatoria, la sopravvivenza libera da progressione, che era endpoint secondario, è diventato anch’esso endpoint primario. Lo studio prevedeva la divisione dell’errore alfa tra i 2 endpoint primari, allo scopo di evitare un eccesso nel rischio di risultato falso positivo a causa della molteplicità dei test. In pratica, lo studio sarebbe stato formalmente positivo anche se soltanto la PFS fosse risultata positiva, e non la sopravvivenza globale. Questa scelta è discutibile, considerato il setting avanzato in cui lo studio è stato condotto. Peraltro, lo studio è risultato positivo in entrambi gli endpoint, con un significativo prolungamento anche della sopravvivenza globale, quindi questa critica rimane teorica, al disegno più che al risultato.
I risultati dello studio VISION, presentati all’ASCO 2021, sono stati salutati come un importante esempio di “medicina di precisione” per i pazienti con tumore della prostata avanzato. Come spesso capita, sono in corso studi che valuteranno l’efficacia del trattamento in pazienti con malattia più precoce rispetto ai casi inseriti nello studio VISION. La parola passa ora alle autorità regolatorie e alle società scientifiche, che definiranno la collocazione del trattamento con il 177Lu-PSMA-617 nell’algoritmo terapeutico dei pazienti con tumore della prostata. Qualche giorno fa, la FDA statunitense ha concesso lo stato di Breakthrough therapy al lutetio: tale designazione rappresenta la premessa alla velocizzazione dell’approvazione del trattamento.
