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Patologia genito-urinaria
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Un nuovo moschettiere per il trattamento del carcinoma prostatico
Si tratta della darolutamide, il nuovo antagonista per il recettore androgenico testato nel trial randomizzato ARAMIS. Più che raddoppiata la sopravvivenza senza metastasi per i pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione. Da Alexandre Dumas a Karim Fizazi il passo è breve.
Fizazi K, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2019;380:13. epub Mar 28.
I pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione sono ad alto rischio di progressione e mortalità specifica per il tumore. In questi pazienti, quando la patologia non ha dato localizzzaioni a diastanza - stadiazione M0 - il ritardare lo sviluppo di lesioni secondarie ossee, nei tessuti molli e negli organi parenchimatosi è un importante obittivo terapeutico.
Apalutamide ed enzalutamide - inibitori del recettore per androgeni - sono stati approvati da FDA per uso clinico dopo aver dimostrato un significativo vantaggio verso placebo in termini di sopravvivenza libera da metastasi in questa popolazione [Smith MR et al, N Engl J Med 2018; Hussain M, et al. N Engl J Med 2018]. Tuttavia, le due molecole hanno dimostrato un maggior numero di eventi avversi rispetto al placebo. La darolutamide, che ha un profilo di sicurezza molto favorevole in virtù della diversa struttura chimica, alla ridotta penetrazione nella barriera emato-encefalica e alla minore affinità di legame con i recettori per l'acido gamma-amminobutirrico, potrebbe offrire una vantaggiosa alternativa.
Con queste premesse eq stato disegnato e consotto il trial in doppio cieco di fase 3 ARAMIS, che ha randomizzato oltre 1.500 pazienti con carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione - con un rapporto 2:1 - a darolutamide (600 mg due volte al giorno) ovvero a placebo durante il proseguimento della terapia di deprivazione androgenica.
Criteri di eleggibilità nello studio erano la maggiore età, la conferma istologica o citologica di adenocarcinoma prostatico M0, un PSA basale superiore a 2 mg/mL e con un tempo di raddoppiamento inferiore ai 10 mesi, un PS secondo ECOG di 0-1. Inoltre, era prevista una accurata stadiazione iconografica basale.
Endpoint primario dello studio - supportato da un finanziamento di Orion Pharma e Bayer - era la sopravvivenza libera da metastasi, con una revisione centrale indipendente delle immagini radiografiche a intervalli di 16 settimane.
in accordo con la modalità di randomizzazione 2:1, 955 pazienti sono stati assegnati al braccio di trattamento sperimentale e 554 al gruppo con placebo. L'età mediana dei pazienti inclusi nel trial era di 74 anni in entrambi i bracci, con un tempo mediano dalla diagnosi di circa 7 anni. Il PS secondo ECOG era 0 nei due terzi dei pazienti, e i tre quarti dei malati aveva ricevuto almeno due inee di terapia ormonale.
La analisi primaria, pianificata dopo 437 eventi, ha dimostrato che la sopravvivenza libera da metastasi mediana era di molto superiore nel braccio sperimentale: 40.4 mesi nel braccio dei pazienti trattati con darolutamide vs 18.4 mesi di qulli che ricevevano palcebo, HR 0.41, 95%CI 0.34-0.50, p<0.0001. Il grafico della analisi dei sottogruppi dimostra un netto vantaggio per il trattamento attivo in tutte le categorie analizzate.
In modo coerente, il trattamento con l'inibitore del recettore per androgeni ritardava il tempo alla comparsa di dolore o al suo peggioramento [HR 0.65, 0.53-0.79] e quello alla necessità del trattamento chemioterapico [HR 0.43, 95%CI 0.31-0.60] o ala prima comparsa di metastasi ossee [HR 0.43, 95% CI 0.22-0.84]. Nel report di OS precoce, il tasso di sopravvivenza a 36 mesi è stato 83% nel braccio darolutamide vs 73% nel braccio placebo (HR 0.71, p=0.045).
Inoltre, il profilo di tollerabilità della nuova molecola si è dimostrato particolarmente rassicurante, con una frequenza di effetti collaterali di poco superiore al placebo. Si sottolinea che i pazienti trattatai con darolutamide non hanno riposrtato una maggiore incidenza di crisi comiziali, fratture, disordini della sfera cognitiva o ipertensione rispetto al placebo.
Il recente trial randomizzato dimostra che il trattamento con darolutamide ha un profilo di tollerabilità molto favorevole e prolunga in modo significativo rispetto al palcebo la sopravvivenza libera da metastasi in pazienti con carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione.
In particolare si segnala l'assenza di effetti collaterali neurologici, importante per la qualità di vita di questi pazienti.
La sopravvivenza libera da metastasi riportata in questo studio [18.4 mesi] è comparabile a quella registrata nei bracci di controllo dei trial randomizzati che hanno testato rispettivamente enzalutamide [14.7 mesi] e apalutamide [16.2 mesi], e aprirebbe quindin le porte a una network metanalisi.
Di certo, PROSPER e SPARTAN - nel nostro caso Porthos e Athos - hanno in ARAMIS un nuovo compagno di viaggio.
