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Martedì, 02 Maggio 2023

ADC post-ADC: Trastuzumab deruxtecan arriva per primo in fase 3 e calca il palcoscenico di The Lancet

A cura di Fabio Puglisi

Lo studio di fase 2 a singolo braccio DESTINY-Breast01 ha rappresentato il primo banco di prova per testare l’attività di trastuzumab deruxtecan in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo dopo terapia con T-DM1. Nello studio di fase 3, DESTINY-Breast02, efficacia e sicurezza di trastuzumab deruxtecan vengono confrontate con il trattamento a scelta del clinico. 
 
André F, et al. Lancet 2023 (Epub ahead of print) doi: 10.1016/S0140-6736(23)00725-0.

Disegno dello studio DESTINY-Breast02: open-label, multicentrico, di fase 3. Condotto in 227 Centri in Nord America, Europa, Asia, Australia, Brasile, Israele e Turchia. 
 
Eleggibilità: pazienti di età ≥ 18 anni con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, precedentemente trattate con trastuzumab emtansine (T-DM1), con PS ECOG 0-1.
 
Randomizzazione (2:1): 

  • trastuzumab deruxtecan (e.v. 5.4 mg/kg q21) 
  • trattamento a scelta del clinico 
    • capecitabina (1250 mg/m2, per os nei gg 1–14) + trastuzumab (8 mg/kg e.v. al giorno 1 poi 6 mg/kg) q21
    • capecitabina (1000 mg/m2) + lapatinib (1250 mg die per os nei giorni 1–21) q21

Endpoint primario: progression-free survival valutata in cieco, in modalità centralizzata e indipendente.  

Tra il 6 settembre 2018 e il 31 dicembre 2020, 608 pazienti hanno partecipato allo studio e, dopo randomizzazione, sono stati assegnati a ricevere trastuzumab deruxtecan (n=406) o un trattamento a scelta del clinico (n=202). In totale, 384 (63%) pazienti erano bianchi, 603 (99%) femmine e 5 (<1%) maschi. 

Età mediana: 54.2 anni nel braccio trastuzumab deruxtecan e 54.7 anni nel braccio di controllo. 
Follow-up mediano: 21.5 mesi nel braccio trastuzumab deruxtecan e 18.6 nel braccio controllo. 
 
La progression-free survival mediana è stata di 17.8 mesi (95% CI 14.3–20.8) nel braccio con trastuzumab deruxtecan group vs 6.9 mesi (5.5–8.4) nel braccio controllo (HR 0.36 [0.28–0.45]; p<0.0001). 
 
Durata mediana della risposta: 19.6 mesi (95% CI 15.9–NE) con trastuzumab deruxtecan e 8.3 mesi (5.8–9.5) con il trattamento a scelta del clinico. 
 
Clinical benefit rate a 6 mesi: 82% (95% CI 78–86; 334/406 pazienti) con trastuzumab deruxtecan e 46% (39–53; 93/202) con il trattamento a scelta del clinico.
 
Progression-free survival 2: 35.8 months (28.4–NE) vs 15.8 mesi (13.5–21.0; HR 0.45 [0.34–0.59]).
 
 
Tra gli effetti collaterali, i più comuni sono stati la nausea (293 [73%] dei 404 pazienti che hanno ricevuto trastuzumab deruxtecan vs 73 [37%] dei 195 del braccio controllo), il vomito (152 [38%] vs 25 [13%]), l’alopecia (150 [37%] vs 8 [4%]), la fatigue (147 [36%] vs 52 [27%]), la diarrea (109 [27%] vs 105 [54%]), e l’eritrodisestesia palmo-plantare (7 [2%] vs 100 [51%]). Eventi avversi emergenti di grado ≥ 3 sono occorsi in 213 (53%) pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan versus 86 (44%) pazienti trattati in base alla scelta del clinico; la ILD (interstitial lung disease) si è verificata in 42 pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan (10%; fra cui 2 eventi di grado 5) versus 1 paziente del braccio di controllo (<1%).

Lo studio DESTINY-Breast02 è il primo a dimostrare un rapporto beneficio-rischio favorevole con l’impiego di un ADC, il trastuzumab deruxtecan, in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo già trattati con un ADC, il T-DM1.
 
Lo studio riveste particolare importanza, considerando l’impiego diffuso di T-DM1 nel setting adiuvante post-neoadiuvante, in accordo ai risultati del trial KATHERINE.
 
Dal DESTINY-Breast02 sono emerse ulteriori conferme riguardo alla maneggevolezza del trastuzumab deruxtecan dopo ≥2 linee di regimi HER2-targeted.
 
Non va dimenticato, inoltre, che alcuni pazienti ancora in trattamento con T-DM1 in seconda linea potrebbero beneficiare di trastuzumab deruxtecan ad un’eventuale progressione di malattia. 
 
Lo studio DESTINY-Breast02 ha incluso pazienti con metastasi encefaliche stabili asintomatiche (18% in entrambi i bracci di trattamento). È stato osservato un miglioramento clinico in termini di progression-free survival fra i pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan rispetto al braccio di controllo.