Patologia mammaria
Martedì, 04 Agosto 2020

Agenti anti-HER2: chi occuperà la terza linea?

A cura di Fabio Puglisi

Quale terapia dopo trastuzumab/pertuzumab e T-DM1 per il trattamento di III linea del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo? Uno scenario in continuo cambiamento... 

Saura C, et al. Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With ≥ 2 HER2-Directed Regimens: Phase III NALA Trial. J Clin Oncol 2020; [published online ahead of print]

Lo studio NALA, attraverso un disegno di fase III randomizzato, confronta l’associazione di neratinib (inibitore irreversibile della tirosina chinasi pan-HER) e capecitabina (N + C) verso l’associazione di lapatinib (doppio inibitore della tirosina chinasi, reversibile) e capecitabina (L + C) in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo trattate con ≥ 2 precedenti regimi anti-HER2 per la malattia metastatica.

Randomizzazione: le pazienti, comprese quelle con malattia del SNC asintomatica stabile, sono state assegnate con rapporto 1:1 a uno dei seguenti gruppi di trattamento:

  • neratinib (240 mg una volta al giorno) più capecitabina (750 mg/m2 due volte al giorno nei gg 1-14 q21) con profilassi con loperamide
  • lapatinib (1.250 mg una volta al giorno) più capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno nei gg 1-14 q21).

Co-primary endpoint: sopravvivenza libera da progressione (PFS) confermata a livello centrale e sopravvivenza globale (OS). Lo studio è da considerarsi positivo se è stato raggiunto uno dei due endpoint primari.

Lo studio ha arruolato un totale di 621 pazienti provenienti da 28 paesi:

  • N + C, n = 307;
  • L + C, n = 314.

Efficacia:

  • La PFS rivista centralmente è stata superiore nel braccio con N + C (hazard ratio [HR], 0.76; IC 95%, 0.63-0.93; log-rank stratificato P = 0.0059).
    Non sono state osservate differenze statisticamente significative in OS (HR 0.88, IC al 95%, da 0.72-1.07; P = 0.2098).
  • Sono stati necessari meno interventi per la malattia del SNC nel braccio N + C rispetto al braccio L + C (incidenza cumulativa, 22.8% verso 29.2%; P = 0.043). 
  • In termini di tasso di risposta obiettiva non è emersa una differenza significativa tra i due regimi terapeutici: 32.8% con N + C (IC 95%, 27.1-38.9) verso 26.7% con L + C (IC 95%, 21.5-32.4), P = 0.1201; mentre è stato osservato un vantaggio in termini di durata mediana della risposta con la combinazione N + C (8.5 verso 5.6 mesi; HR, 0.50; IC al 95%, 0.33-0.74; P = 0.004).

Eventi avversi più comuni (tutti i gradi, N + C verso L + C):

  • diarrea ( 83% verso 66%)
  • nausea (53% verso 42%).

Il tasso di interruzione e la qualità di vita sono risultati simili tra i due gruppi.

 

In pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo già trattate con almeno 2 linee di terapia anti-HER2, la combinazione di neratinib e capecitabina è risultata superiore alla combinazione lapatinib e capecitabina in termini di PFS e tempo ad intervento per la malattia encefalica.

L'FDA ha approvato neratinib per il trattamento di terza linea del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo sulla base dello studio NALA e tale approvazione segue quella di trastuzumab deruxtecan nella stessa indicazione.

I dati di sicurezza di neratinib, nello studio NALA, sono risultati coerenti con gli studi precedenti. La diarrea è stata gestita con profilassi obbligatoria (loperamide) al ciclo 1 e, al bisogno nei cicli successivi. La diarrea è stata meno grave di quanto osservato in precedenza (di grado 3 nel 24% delle pazienti del NALA verso il 30% delle pazienti del NEfERT-T verso il 40% dello studio ExteNET).

Nell’interpretare i risultati dello studio NALA vanno ricordati i seguenti limiti:

  • La combinazione N + C ha utilizzato una dose di capecitabina più bassa (1.500 mg/m2 nei giorni 1-14 ogni 3 settimane) rispetto a quella utilizzata nella combinazione L + C (2.000 mg/m2 nei giorni 1-14 ogni 3 settimane);
  • Solo il 35% dei pazienti in NALA ha ricevuto un precedente trattamento con trastuzumab, pertuzumab e T-DM1 (attuali standard di cura per il trattamento della malattia HER2 positiva in stadio avanzato);
  • Lo stato di HER2 è stato in gran parte determinato su tessuto del primitivo (63%);
  • La presenza al basale di malattia al SNC non è stata confermata con RM.

Il contesto della terza linea anti-HER2 vede quindi 3 studi, con disegni diversi e quindi difficilmente confrontabili:

  • lo studio NALA (confronto tra 2 TKI diversi in associazione a capecitabina) che ha dimostrato la superiorità di neratinib rispetto a lapatinib;
  • lo studio DESTINY-Breast01 (braccio singolo con trastuzumab deruxtecan) che ha dimostrato un tasso di risposta del 60.9% e una durata mediana della PFS di 16.4 mesi (IC 95%,12.7-NR);
  • lo studio HER2Climb che ha confrontato la tripletta tucatinib-trastuzumab-capecitabina rispetto all’associazione placebo-trastuzumab-capecitabina. Lo studio ha dimostrato un significativo beneficio in PFS per tucatinib rispetto al placebo (HR, 0.54; PFS a 1 anno: 33.1% verso 12.3%), che si traduce in un beneficio mediano della PFS di 2.2 mesi e in un significativo beneficio in OS. Da notare che lo studio HER2Climb ha arruolato una percentuale sostanziale di pazienti con metastasi cerebrali (47.5% in totale).