Patologia mammaria
Domenica, 22 Giugno 2014

Aggiungi un carboplatino e c'è un Gepar in più...

A cura di Fabio Puglisi

Dal German Breast Group l'ennesimo studio di terapia neoadiuvante, il GeparSixto. Rivolto a pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo o "triple negative", lo studio valuta il ruolo dell'aggiunta del carboplatino ad un regime complesso che impiega paclitaxel e doxorubicina liposomiale +/- bevacizumab, lapatinib e trastuzumab in base allo stato di HER2.

von Minckwitz G, et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:747-56.

Dati preclinici suggeriscono che il carcinoma mammario "triple negative" sia più sensibile al trattamento con sali di platino e che vi sia sinergismo nel combinare un taxano, il trastuzumab e un platinoide per il trattamento del carcinoma mammario HER2 positivo.
Il GeparSixto è uno studio di fase II randomizzato condotto dal German Breast Group (GBG) che ha valutato l'efficacia dell'aggiunta di carboplatino ad un regime di terapia neoadiuvante.
Popolazione in studio: 588 pazienti con carcinoma mammario "triple negative" o HER2 positivo in stadio II–III.
Regime terapeutico: 18 settimane di terapia con paclitaxel (80 mg/m2/settimana) e doxorubicina liposomiale non pegilata (20 mg/m2/settimana). Se patologia "triple-negative", somministrazione simultanea di bevacizumab (15 mg/kg ogni 3 settimane). Se patologia HER2 positiva, somministrazione simultanea di trastuzumab (loading dose: 8 mg/kg e, a seguire, 6 mg/kg ogni 3 settimane, e.v.) e lapatinib (750 mg die per os). A tale regime, attraverso una randomizzazione 1:1 e con una stratificazione per profilo biologico e livello di ki-67, poteva essere aggiunto il carboplatino (AUC 1.5/settimana; AUC 2/settimana per le prime 329 pazienti).
Primary endpoint: tasso di risposta patologica completa (pCR) definita come assenza di patologia invasiva o in situ a livello di mammella e di linfonodi ascellari (ypT0 ypN0).

Nell'analisi finale, 129 pazienti (43.7%) nel braccio con carboplatino hanno ottenuto una pCR rispetto alle 108 pazienti (36.9%) del braccio senza carboplatino (odds ratio 1.33, 95% IC 0.96–1.85; p=0.107). Nel sottogruppo con patologia "triple negative", un tasso di pCR significativamente superiore (p=0.005) è stato osservato fra le pazienti trattate con carboplatino (84/158, 53.2%) rispetto alle pazienti che non hanno ricevuto il carboplatino (58/157, 36.9%). Nel sottogruppo con patologia HER2 positiva non è stata osservata alcuna differenza significativa in pCR sulla base dell'impiego o meno di carboplatino (32.8% vs 36.8%, p=0.581).
In termini di tossicità, l'aggiunta di carboplatino ha comportato una maggiore incidenza di neutropenia G3/G4 (65% vs 27%), di anemia G3/G4 (15% vs <1%), di piastrinopenia G3/G4 (14% vs one <1%) e di diarrea G3/G4 (17% vs 11%). Inoltre, è stato osservato un maggior tasso di interruzione del trattamento fra le pazienti trattate con carboplatino (48% vs 39%; p=0.031). A seguito della modifica nella dose di carboplatino da AUC 2 ad AUC 1.5, le percentuali di eventi ematologici G3/G4 e di eventi non ematologici G3/G4 sono scese rispettivamente dall'82% al 70% e dal 78% al 59%.

L'aggiunta del carboplatino ad un regime di terapia neoadiuvante ha incrementato il tasso di risposta patologica completa (53.2% vs 42.7%) nel sottogruppo di pazienti con patologia "triple negative" in stadio II-III. Lo stesso vantaggio non è stato osservato nel sottogruppo con patologia HER2 positiva.
L'incremento in pCR si paga con un incremento in termini di tossicità di grado 3/4 che ha portato a percentuali elevate di riduzione di dose (69%) e di interruzione anticipata del trattamento (48%).
Lo studio fa il paio con il trial americano CALGB 40603, presentato a San Antonio nel 2013, in cui l'aggiunta di carboplatino al regime backbone ha portato il tasso di pCR dal 41% al 54% in pazienti con patologia "triple negative" in stadio II-III.
Tuttavia, diversi quesiti rimangono aperti:
1. Qual è la probabilità che un incremento assoluto del 10-15% in pCR si traduca in un guadagno in termini di outcome (event free survival, overall survival)?
2. Qual è la dose e quale lo schema di somministrazione (q7 vs q21) da prediligere per il carboplatino?
3. Il beneficio ottenuto in termini di pCR giustifica il rischio di effetti collaterali?
4. Quale sottogruppo fra i carcinomi "triple negative" è più sensibile al trattamento con carboplatino?