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Patologia mammaria
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Antracicline nell’era dei farmaci anti-HER2? Forse anche no.
Lo studio TRAIN-2 ha mostrato un alto tasso di risposta patologica completa dopo chemioterapia neoadiuvante con o senza antracicline in associazione al doppio blocco anti-HER2.
Adesso escono i risultati a 3 anni in termini di event-free survival (EFS) e di overall survival (OS), e si rinforza il concetto che, in determinati contesti clinici, le antracicline possono essere omesse.
van der Voort A, et al. Three-Year Follow-up of Neoadjuvant Chemotherapy With or Without Anthracyclines in the Presence of Dual ERBB2 Blockade in Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer: A Secondary Analysis of the TRAIN-2 Randomized, Phase 3 Trial. JAMA Oncol 2021 (Epub ahead of print)
Disegno dello studio TRAIN-2: fase III randomizzato, open label, multicentrico (37 Centri in Olanda)
Periodo di arruolamento: dicembre 2013-gennaio 2016
Popolazione: 438 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio II-III. In particolare 2/3 delle pazienti avevano un coinvolgimento linfonodale e più di 1/3 erano in stadio III.
Follow-up mediano: 48.8 mesi
Analisi effettuata su base intention-to-treat.
Randomizzazione: 1:1
Fattori di stratificazione: età, stadio, stato linfonodale, stato recettoriale
Bracci di trattamento:
- Con antracicline: 3 cicli di fluorouracile (500 mg/m2), epirubicina (90 mg/m2), ciclofosfamide (500 mg/m2), seguiti da 6 cicli di paclitaxel (80 mg/m2 gg1,8) e carboplatino (AUC 6 mg/mL/min).
- Senza antracicline: 9 cicli of paclitaxel (80 mg/m2 gg1,8) e carboplatino (AUC 6 mg/mL/min).
Entrambi i bracci di terapia prevedevano trastuzumab (6 mg/kg; loading dose 8 mg/kg) e pertuzumab (420 mg ev; loading dose 840 mg) q21; in concomitanza con la chemioterapia.
Primary endpoint: pCR
Altre misure di outcome: EFS a 3 anni, OS, safety.
Pazienti arruolate: 438, 219 per gruppo
Eventi EFS: 23 (10.5%) nel gruppo con antracicline e 21 (9.6%) nel gruppo senza antracicline (hazard ratio, 0.90; 95% IC, 0.50-1.63; a favore del gruppo senza antracicline).
EFS a 3 anni: 92.7% (95% ICI, 89.3%-96.2%) nel gruppo antracicline e 93.6% (95% IC, 90.4%-96.9%) nel gruppo senza antracicline
OS a 3 anni: 97.7% (95% IC, 95.7%-99.7%) nel gruppo antracicline e 98.2% (95% IC, 96.4%-100%) nel gruppo senza antracicline.
I risultati ottenuti sono indipendenti dallo stato recettoriale e dallo stato linfonodale.
Una riduzione della frazione di eiezione ventricolare ≥ 10% o dal basale a meno del 50% è stata osservata più comunemente fra le pazienti trattate con antracicline (17 su 220 [7.7%] vs 7 su 218 [3.2%]; P = .04). Due pazienti nel gruppo antracicline hanno sviluppato una leucemia acuta.
Lo studio TRAIN-2 è il più grande studio (N=438) di terapia preoperatoria ad aver confrontato due gruppi di trattamento chemioterapico (a base di antracicline vs senza antracicline; in associazione al doppio blocco anti-HER2) in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio II-III.
I risultati erano stati inizialmente riportati in termini di pCR (nessuna differenza osservata tra i due bracci): pCR nel braccio con antracicline, 141/212 (67%, 95% IC 60-73) vs pCR nel braccio senza antracicline, 140/206 (68%, 61-74) (p=0.95).
L’analisi a 3 anni dello studio TRAIN-2 ha mostrato tassi di EFS e di OS simili tra le pazienti trattate con o senza antracicline. Da sottolineare che lo studio non è disegnato per avere una potenza sufficiente a dimostrare differenze tra i due gruppi in questi endpoint secondari).
In considerazione della relazione tra impiego di antracicline e maggiore incidenza di neutropenia febbrile, eventi cardiaci, e leucemie secondarie, l’assenza di un vantaggio in termini di sopravvivenza rende ragionevole omettere questa classe di farmaci in pazienti con malattia HER2-positiva che ricevono il doppio blocco anti-HER2.
Da puristi si potrebbe dire che non ci sono grandi studi randomizzati con disegno di noninferiorità che dimostrano la pari efficacia tra i regimi con e senza antracicline. Vero, ma non c’è nemmeno dimostrazione che regimi a base di antracicline siano superiori a regimi senza antracicline nell’era dei farmaci anti-HER2.
Questo concetto è supportato anche dall’NCCN che ha spostato le antracicline dalla categoria “farmaci preferiti” a quella dei “farmaci utili in certe circostanze”.
