#ASCO15 Palbociclib vince e convince

La crescita del carcinoma mammario con espressione dei recettori ormonali è guidata dalle chinasi ciclino dipendenti CDK4/6 che promuovono la progressione dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare.

Il Palbociclib, inibitore selttivo di CDK4/6, è un agente orale studiato per superare la resistenza al trattamento endocrino. In uno studio di fase II randomizzato (PALOMA-1), la combinazione palbociclib+letrozolo utilizzata quale prima linea di terapia per il carcinoma avanzato con recettori ormonali positivi ha migliorato in modo statisticamente significativo la progression free survival (PFS) rispetto al solo letrozolo (Finn R, et al. Lancet 2015).

Lo studio PALOMA3 ha valutato la combinazione di palbociclib e fulvestrant in nel trattamento del carcinoma mammario avanzato endocrino-resistente.

Disegno dello studio: fase III, randomizzato, in doppio cieco.

Popolazione dello studio: donne con carcinoma mammario HER2 negativo con espressione dei recettori ormonali, in stadio avanzato, dopo recidiva (durante o entro 12 mesi dall'adiuvante) o progressione (in corso di trattamento per la malattia avanzata) ad un trattamento endocrino. Le donne in pre- e perimenopausa ricevevano goserelin al fine di ottenere la soppressione della funzione ovarica. Una precedente linea di chemioterapia era concessa.  

Randomizzazione: 2:1 e stratificazione per malattia viscerale, sensibilità alla precedente terapia endocrina, stato menopausale

• Palbociclib  125 mg die per os, per 3 settimane consecutive seguite da una settimana di pausa +  Fulvestrant 500 mg i.m. ogni 28 giorni (loading dose con somministrazione di fulvestrant 500 mg al g14)
• Placebo una volta die per os, per 3 settimane consecutive seguite da una settimana di pausa +  Fulvestrant 500 mg i.m. ogni 28 giorni (loading dose con somministrazione di Fulvestrant 500 mg al g14)

Endpoint primario:  PFS valutata dallo sperimentatore.

Risultati: Un'analisi ad interim pre-pianificata è stata effettuata dopo 195 eventi PFS. In totale, sono state arruolate 521 pazienti (347 assegnate al braccio Palbociclib+Fulvestrant e 174 to Placebo+Fulvestrant). 

• Sulla base dei risultati dell'analisi ad interim, l'endpoint primario è stato soddisfatto: la PFS mediana è risultata pari a 9.2 mes coni Palbociclib+Fulvestrant e di 3.8 mesi con Placebo+Fulvestrant (HR 0.422, 95% IC 0.318-0.560, P<0.000001). Il beneficio è stato osservato sia in pre- che in post-menopausa.
• I principali effetti collaterali fra quelli sperimentati con maggiore frequenza dalle pazienti trattate con Palbociclib+Fulvestrant sono stati i seguenti: neutropenia (78.8% vs. 3.5%), leucopenia (45.5% vs. 4.1%), fatigue (38.0% vs. 26.7%). Non sono state osservate differenze in termini di neutropenia febbrile (0.6% in entrambi i bracci).  Il tasso di interruzione del trattamento per tossicità è stato del 2.0% con il Palbociclib e dell'1.7% con il Placebo.

Bottom line: Il Palbociclib in combinazione con il  Fulvestrant migliora la progression free survival in donne con carcinoma mammario avanzato progredite ad una precedente terapia antiormonale.

Nuova opzione terapeutica? I dati sono molto convincenti e la risposta è verosimilmente sì. Restiamo in attesa di acquisire informazioni sul vantaggio in overall survival (analisi ancora immatura). 

Nel suo commento, Joseph Sparano ricorda i costi (espressi in dollari/mese):

• Palbociclib: 9850$
• Fulvestrant: 1757$

Turner NC, et al. PALOMA3: A double-blind, phase III trial of fulvestrant with or without palbociclib in pre- and post-menopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on prior endocrine therapy. ASCO 2015; LBA502