Patologia mammaria
Venerdì, 28 Febbraio 2025

Timing del test per BRCA: come cambia la partita

A cura di Fabio Puglisi

 Le giovani donne portatrici di varianti patogeniche nei geni BRCA1 o BRCA2 affrontano un rischio significativamente aumentato di sviluppare carcinoma mammario, ma il comportamento clinico di questi tumori potrebbe essere diverso in base alla specifica alterazione genetica. L’accesso alla diagnosi genetica prima della diagnosi di tumore potrebbe modificare le caratteristiche cliniche e l'outcome dei pazienti. Ma cosa accade davvero in termini di sopravvivenza e risposta ai trattamenti? Il presente studio si propone di esplorare le differenze nel comportamento del carcinoma mammario in giovani portatrici di BRCA1 e BRCA2 e l’impatto dell'identificazione precoce dello stato mutazionale sulla prognosi. I risultati potrebbero avere implicazioni dirette per la gestione clinica, la sorveglianza e le strategie terapeutiche, offrendo nuove prospettive sulla personalizzazione delle cure.

Lambertini M, et al. Clinical Behavior of Breast Cancer in Young BRCA Carriers and Prediagnostic Awareness of Germline BRCAStatus. J Clin Oncol 2025 (Epub ahead of print)

Disegno dello studio

Si tratta di uno studio retrospettivo, multicentrico, condotto su scala globale, che ha coinvolto 4.752 pazienti portatrici di varianti patogenetiche/likely patogenetiche (PVs) in BRCA1 (n = 3.069) o BRCA2 (n = 1.683), diagnosticate con carcinoma mammario invasivo in stadio I-III prima dei 40 anni, tra il 2000 e il 2020, in 78 centri internazionali.

Le pazienti sono state suddivise in due coorti principali:

  • BRCA1 vs BRCA2, per valutare le differenze nelle caratteristiche clinico-patologiche e nella prognosi.
  • Test genetico prima vs al momento della diagnosi, per valutare l'impatto della conoscenza prediagnostica della mutazione.

Popolazione e trattamenti

  • BRCA1: più frequentemente tumori triplo-negativi (74,4%) e di alto grado (77,5%), meno HER2-positivi (4,8%).
  • BRCA2: tumori prevalentemente ormono-sensibili (82,8%), con maggiore frequenza di istologia lobulare (5,7%) e HER2-positività (11,2%).
  • Il 94.3% delle pazienti BRCA1 ha ricevuto chemioterapia vs 85,4% nelle BRCA2.
  • Il 42,9% delle pazienti BRCA1 ha effettuato chirurgia conservativa vs 30.6% delle BRCA2.

Analisi statistica

  • Le curve di sopravvivenza sono state analizzate con modelli di Kaplan-Meier e Cox per hazard ratio (HR), con aggiustamenti per confondenti quali stadio, trattamento e fattori prognostici.
  • È stata applicata la tecnica Epanechnikov Kernel per stimare la distribuzione temporale degli eventi di malattia.
  • La significatività statistica è stata fissata a p < 0.05.

BRCA1 vs BRCA2

  • DFS a 8 anni: 63,8% (BRCA1) vs 66,2% (BRCA2).
  • OS a 8 anni: 87,5% (BRCA1) vs 87,9% (BRCA2).
  • Maggiore incidenza di recidive a distanza in BRCA2 (2,06 vs 1,51 eventi/100 anni-persona).
  • Maggiore incidenza di secondi tumori primari in BRCA1 (2,12 vs 1,42 eventi/100 anni-persona).
  • La distribuzione degli eventi DFS nel tempo è risultata differente:
    • BRCA1: picco entro 2 anni, poi declino, con nuovo aumento dopo 6 anni.
    • BRCA2: rischio stabile con progressivo peggioramento nel lungo periodo.

Impatto della conoscenza prediagnostica dello stato BRCA

  • Pazienti con test genetico prediagnostico:
    • Tumori più piccoli (T1: 61,3% vs 32,4%).
    • Minore coinvolgimento linfonodale (N0: 65,9% vs 50,8%).
    • Meno chemioterapia (84,4% vs 92,9%) e meno dissezione ascellare (37,5% vs 47,4%).
    • Migliore OS non aggiustata (HR = 0.61, 95% CI: 0.40-0.92), ma non significativa dopo aggiustamenti (HR = 0.74, 95% CI: 0.47-1.15).

Messaggio principale:
Le portatrici di BRCA1 e BRCA2 presentano caratteristiche tumorali e pattern di recidiva differenti, senza differenze significative nella sopravvivenza globale a lungo termine. Tuttavia, la conoscenza prediagnostica dello stato mutazionale è associata a una diagnosi in stadio più precoce e a una minore intensità di trattamento, con una tendenza a una migliore sopravvivenza.

Punti di forza dello studio:

  • Dimensioni del campione: la più ampia coorte globale di giovani BRCA-carriers con carcinoma mammario.
  • Distribuzione internazionale: 78 centri, permettendo generalizzabilità dei risultati.
  • Analisi dettagliata: confronto tra BRCA1 e BRCA2, oltre all’impatto della diagnosi genetica precoce.

Limiti dello studio:

  • Disegno retrospettivo: possibile bias di selezione.
  • Diverse pratiche cliniche nei centri partecipanti e variabilità nei criteri di trattamento.
  • Mancanza di informazioni sulle strategie preventive adottate dalle pazienti testate prima della diagnosi.
  • Lead time bias non completamente eliminato nonostante gli aggiustamenti statistici.