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Patologia mammaria
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Buone notizie dalla ricerca sul carcinoma mammario HER2-positivo
Buone notizie per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo metastatico. Lo scenario terapeutico è sempre più affollato. Arriva il tucatinib, piccola molecola (si fa per dire), inibitore tirosino-chinasico selettivo del recettore HER2.
Murthy RK, et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):597–609.
Lo studio HER2CLIMB trial è uno studio randomizzato, internazionale, in doppio cieco, in cui la combinazione di tucatinib, trastuzumab e capecitabina è stata confrontata con la combinazione placebo, trastuzumab e capecitabina.
Popolazione dello studio: 612 pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, precedentemente trattate con trastuzumab, pertuzumab, e trastuzumab-emtansine (T-DM1).
Randomizzazione (2:1): trastuzumab e capecitabina con o senza tucatinib.
Braccio sperimentale: tucatinib (300 mg die due volte al giorno), in combinazione con trastuzumab (6 mg/kg ogni 21 giorni, con loading dose di 8 mg per kilogram; la somministrazione sottocutanea era ammessa) e capecitabine (1000 mg/m2, 2 volte die nei giorni 1-14 q21)
Farmaco sperimentale: il tucatinib è un inibitore tirosino-chinasico altamente selettivo per il dominio chinasico di HER2 e, a differenza degli altri agenti della stessa classe, esercita una inibizione minima del recettore dell’epidermal growth factor (EGFR), assicurandosi così un profilo di tossicità più favorevole.
Endpoint primario: progression-free survival (PFS) valutata mediante revisione centralizzata, indipendente e in cieco, nelle prime 480 pazienti sottoposte a randomizzazione.
La durata mediana della progression-free survival (PFS) è stata 7.8 mesi nel braccio con tucatinib e 5.6 mesi in quello placebo, corrispondente a una riduzione del 46% nel rischio di progressione o morte (hazard ratio, 0.54; P<0.001). La PFS a un anno è stata del 33.1% con la combinazione contenente tucatinib e del 12.3% con la combinazione contenente placebo.
La durata mediana di overall survival (OS) è stata di 21.9 mesi nel braccio con tucatinib e di 17.4 mesi nel braccio placebo, corrispondente a una riduzione del 34% nel rischio di morte (hazard ratio, 0.66; P = 0.005). L’OS a due anni è stata del 44.9% con la combinazione contenente tucatinib e del 26.6% con la combinazione contenente placebo.
Lo studio HER2CLIMB ha arruolato un’ampia percentuale di pazienti con lesioni encefaliche (47% della popolazione, 28% con metastasi già trattate e 19% con malattia in progressione o non trattata in precedenza).
Di particolare interesse l’osservazione che il beneficio con tucatinib è stato mantenuto in pazienti con metastasi encefaliche, corrispondente a una durata mediana di PFS pari a 7.6 mesi con il tucatinib e di 5.4 mesi con il placebo (hazard ratio, 0.48; P<0.001). In particolare, in questa popolazione, la PFS a un anno è stata del 24.9% con la combinazione contenente tucatinib e dello 0% con la combinazione contenente placebo.
Sulla base dei risultati dello studio, non è possibile definire se il beneficio sia il risultato di una risposta intracranica della malattia in progressione o non trattata o di un ritardo o nella prevenzione della insorgenza di nuove lesioni encefaliche.
Rassicurante il profilo di tossicità, con solo il 5.7% di pazienti che ha interrotto il tucatinib a causa di eventi avversi.
Effetti collaterali più comunemente osservati con la combinazione contenente tucatinib: diarrea, eritro-disestesia palmo-plantare, nausea, fatigue, vomito.
Diarrea e livelli elevati di transaminasi sono emersi quali effetti collaterali di grado ≥3 più comuni nel gruppo tucatinib rispetto al gruppo placebo.
Lo studio HER2CLIMB riporta risultati convincenti con l’impiego del tucatinib in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio avanzato già trattate con trastuzumab, pertuzumab e trastuzumab-emtansine (T-DM1).
Entro l’anno è attesa la sottomissione della documentazione per l’approvazione da parte della FDA. I clinici, intanto, stanno già ragionando riguardo alle strategie di sequenza che fortunatamente devono fare i conti con uno scenario sempre più affollato. Infatti, oltre al tucatinib, grande attesa è riposta su altri due agenti anti-HER2, il Trastuzumab Deruxtecan il Margetuximab.
