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Patologia mammaria
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Ccà nisciun è fess !!!
E' di scuola partenopea la firma in calce ad un'interessante riflessione sui risultati dello studio MA17R. Il tema è l'estensione della durata dell'inibitore dell'aromatasi fino a 10 anni quale trattamento adiuvante del carcinoma mammario con recettori ormonali positivi. Nell'interpretazione dei risultati, basarsi sull'endpoint primario può non essere la scelta giusta. Vediamo perchè.
Perrone F, Di Maio M, Del Mastro L. A Case Where Switching the End Points for Clinical Trial Interpretation Might Be the Right Choice. JAMA Oncol 2016 [Epub ahead of print]
Lo studio MA17R è il primo a valutare l'efficacia di estendere fino a 10 anni la durata del trattamento adiuvante con un inibitore dell'aromatasi in pazienti con carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali. I risultati dello studio sono stati presentati in occasione dell'edizione 2016 dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting e, parallalamente, pubblicati sul New England Journal of Medicine.
Popolazione dello studio: 1918 pazienti post-menopausali che avevano ricevuto un trattamento adiuvante con inibitore dell'aromatasi per 4.5-6 anni, nella maggiorparte dei casi preceduto da un trattamento con tamoxifene.
Disegno dello studio: fase III, randomizzato, internazionale, multicentrico.
Randomizzazione: 5 anni di letrozolo verso 5 anni di placebo.
Endpoint primario: disease-free survival (DFS) definita come il tempo dalla randomizzazione alla recidiva da carcinoma mammario o all'insorgenza di un nuovo primitivo mammario. Da notare che l'evento morte, sia per carcinoma mammario che per tutte le cause, non è stato incluso nella definizione di DFS. Pertanto, i casi di decesso in assenza di una precedente recidiva erano considerati "censored" alla data della morte.
L'età mediana della popolazione in studio, coerentemente con i criteri di inclusione e con il disegno dello studio, è risultata pari a 65 anni. Pertanto, come era prevedibile, la percentuale elevata di pazienti anziane unitamente al basso rischio di recidiva, ha fatto sì che al tempo dell'analisi, vi fossero più eventi morte (100 in ciascun braccio) che eventi DFS (67 e 98, rispettivamente nel braccio sperimentale e nel braccio di controllo).
Analisi primaria (basata sull'endpoint primario): beneficio assoluto del 4% in termini di DFS a 5 anni con l'impiego del letrozolo (95% vs 91%, HR 0.66, 95% IC, 0.48-0.91; P value: 0.01). Nessuna differenza è stata osservata in termini di overall survival.
Analisi posthoc includendo l'evento morte nella definizione di DFS: beneficio assoluto del 2% in termini di DFS a 5 anni (90% vs 88%, HR0.80, 95% IC 0.63-1.01; P value: 0.06). L'HR aggiustato è risultato pari a 0.79 (95% IC, 0.63-1.00; P value: 0.05).
L'analisi basata sulla DFS (endpoint primario dello studio MA17R), causa anche l'effetto mediatico post-ASCO, ha fatto passare il messaggio che alle donne che completano 5 anni di inibitore dell'aromatasi dovrebbe essere proposta l'estensione del trattamento fino a un totale di 10 anni.
Tuttavia, l'endpoint primario scelto per lo studio MA17R ha un valore clinico limitato non avendo incluso l'evento morte nella definizione della DFS.
Siamo davanti a uno di quei casi in cui endpoint secondari ed endpoint primario conducono verso conclusioni divergenti. Formalmente, l'interpretazione e il trasferimento clinico dei risultati di uno studio dovrebbero tener conto principalmente degli effetti osservati sull'endpoint primario.
Tuttavia, l'esclusione degli eventi "morte per cause diverse dal carcinoma mammario", non può essere considerato un particolare di scarsa rilevanza. Specie nella popolazione sopra i 65 anni, la morte costituisce un rischio competitivo rilevante e influenza il processo decisionale terapeutico.
