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Patologia mammaria
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Carcinoma mammario ER-positivo: quali promesse dai modulatori selettivi dei recettori androgenici?
La ricerca preclinica ha dimostrato che il recettore degli androgeni (AR) agisce come un soppressore tumorale nel carcinoma mammario ER-positivo/HER2-negativo. Recentemente, i modulatori selettivi del recettore degli androgeni (SARM) hanno riaperto la possibilità di esplorare l'agonismo del recettore degli androgeni nel carcinoma mammario ER-positivo. Enobosarm, un SARM non steroideo, ha dimostrato attività antitumorale senza effetti virilizzanti significativi in studi preclinici e in uno studio pilota di fase 2. Adesso, un nuovo studio di fase II valuta l'attività e la sicurezza di due dosi di enobosarm in donne con carcinoma mammario avanzato AR-positivo, ER-positivo ed HER2-negativo.
Pamieri C, et al. Activity and safety of enobosarm, a novel, oral, selective androgen receptor modulator, in androgen receptor-positive, oestrogen receptor-positive, and HER2-negative advanced breast cancer (Study G200802): a randomised, open-label, multicentre, multinational, parallel design, phase 2 trial. Lancet Oncol 2024 (online first), doi: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00004-4
Lo studio ha valutato l'attività e la sicurezza di enobosarm, un modulatore selettivo del recettore degli androgeni, in donne postmenopausali con carcinoma mammario metastatico ER-positivo, HER2-negativo e AR-positivo
Disegno dello studio: fase 2, randomizzato (1:1), in aperto (mascheramento riguardo alla dose solo per il revisione centralizzata delle immagini), multicentrico (35 centri oncologici in 9 Paesi), stratificazione (malattia solo ossea e tipo di precedente terapia endocrina). Lo studio non era disegnato per confrontare l'attività tra i due gruppi di dosaggio di enobosarm (9 mg vs. 18 mg), ma per valutare se entrambi o uno dei due dosaggi avessero un tasso di beneficio clinico del 30% a 24 settimane. L'analisi statistica è stata condotta utilizzando il disegno di Simon a due stadi.
Criteri di inclusione: PS 0-2 secondo ECOG, malattia misurabile o solo ossea non misurabile, almeno una terapia endocrina precedente
Endpoint primario: clinical benefit rate a 24 settimane in pazienti con malattia AR-positiva confermata centralmente.
Tra il settembre 2015 e il novembre 2017, 136 pazienti su 172 eleggibili sono state assegnate random a ricevere 9 mg (n = 72) o 18 mg (n = 64) di enobosarm orale die. Delle 136 pazienti, 102 sono risultate valutabili (9 mg, n = 50; 18 mg, n = 52).
Clinical benefit rate alla settimana 24: 32% nel gruppo 9 mg e 29% nel gruppo 18 mg.
PFS mediana: 5.6 mesi nel gruppo da 9 mg e 4.2 mesi nel gruppo da 18 mg.
Effetti collaterali principali dell'enobosarm: aumento transitorio delle transaminasi, ipercalcemia, astenia, tosse, nausea, cefalea, anemia, secchezza delle fauci, leucopenia, riduzione dell’appetito, stipsi, IRA, disturbi muscolo-scheletrici. La maggior parte di questi effetti collaterali è stata classificata come di grado 1 o 2, con pochi casi di eventi di grado 3 o 4. È importante notare che non sono stati segnalati effetti avversi gravi correlati al trattamento. Gli eventi avversi correlati al farmaco di grado 3 o 4 sono stati osservati nell’8% delle pazienti che hanno ricevuto 9 mg e nel 16% di coloro che hanno ricevuto 18 mg. Quattro decessi (uno nel gruppo 9 mg e tre nel gruppo 18 mg) non sono stati correlati al farmaco dello studio.
Lo studio fornisce la prima prova clinica di un ruolo per i modulatori selettivi del recettore degli androgeni (SARM) nel trattamento del carcinoma mammario
Enobosarm ha dimostrato di esercitare un'attività antitumorale nel carcinoma mammario avanzato ER-positivo, HER2-negativo.
Gli eventi avversi sono stati gestibili, e non c'è stato un beneficio aggiuntivo con il dosaggio di 18 mg rispetto a quello di 9 mg.
Limiti dello studio: mancanza di un gruppo di controllo placebo, campione limitato ed eterogeneo.
