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Martedì, 30 Maggio 2023

Carcinoma mammario HER2-positivo: verso una de-escalation del trattamento neoadiuvante

A cura di Fabio Puglisi

Lo studio clinico randomizzato WSG-TP-II, condotto su 207 pazienti con diagnosi di carcinoma mammario in stadio precoce HR+/HER2+, ha valutato l’efficacia della de-escalation in due regimi di trattamento neoadiuvante: 12 settimane di paclitaxel o terapia endocrina, entrambi in combinazione con trastuzumab e pertuzumab.


Gluz O, et al. Efficacy of Endocrine Therapy Plus Trastuzumab and Pertuzumab vs De-escalated Chemotherapy in Patients with Hormone Receptor-Positive/ERBB2-Positive Early Breast Cancer: The Neoadjuvant WSG-TP-II Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2023 (Epub ahead of print)

Lo studio prospettico WSG-TP-II, condotto dal West German Study Group, è uno studio di fase 2 multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha valutato l'efficacia di una terapia neoadiuvante nel carcinoma mammario HR+/HER2+.
 
Randomizzazione: terapia endocrina standard (tamoxifene per pazienti in stato premenopausale o inibitore dell'aromatasi per pazienti in stato postmenopausale) vs paclitaxel settimanale. Tutti le pazienti hanno ricevuto trastuzumab e pertuzumab come terapia neoadiuvante e adiuvante. La durata complessiva del trattamento è stata di 1 anno.
 
Endpoint primario: risposta patologica completa (pCR), definita come l'assenza di tumore invasivo a livello mammario e nei linfonodi dopo 12 settimane di terapia. 
Endpoint secondari: IDFS, OS, QoL.
 
Lo studio ha incluso 186 pazienti per dimostrare una differenza statisticamente significativa nella pCR tra i gruppi di trattamento.

Su un totale di 257 pazienti screenate, 207 hanno partecipato allo studio. Dopo randomizzazione, 100 pazienti sono state assegnate al braccio con terapia endocrina e 107 al braccio con paclitaxel. Di queste, 93 nel braccio della terapia endocrina e 92 nel braccio del paclitaxel hanno completato il trattamento. 
 
Risposta patologica completa (pCR): Dei 198 pazienti per le quali erano disponibili dati sulla pCR, nel braccio della terapia endocrina più trastuzumab e pertuzumab, il tasso di pCR (definita come ypT0/is, ypN0) è stato del 23.7% (intervallo di confidenza al 95% [CI]: 15.7% - 33.4%). 
Nel braccio del paclitaxel più trastuzumab e pertuzumab, il tasso di pCR è stato significativamente più alto, pari al 56.4% (95% CI: 46.2% - 66.3%). L'odds ratio per il raggiungimento della pCR nel braccio della terapia endocrina rispetto al braccio del paclitaxel è stato di 0.24 (95% CI: 0.12 – 0.46; P < .001).
 
pCR a livello mammario: la pCR a livello mammario (ypT0/is) è stata valutata in 200 pazienti (97 nel braccio della terapia endocrina e 103 nel braccio del paclitaxel). Nel braccio della terapia endocrina più trastuzumab e pertuzumab, il tasso di pCR mammaria è stato del 26.8% (95% CI: 18.3% - 36.8%), mentre nel braccio del paclitaxel più trastuzumab e pertuzumab è stato del 61.2% (95% CI: 51.1% - 70.6%) (P < .001).
 
pCR totale (ypT0, ypN0): La pCR totale (definita come ypT0, ypN0) è stata valutata in 198 pazienti. Nel braccio della terapia endocrina più trastuzumab e pertuzumab, il tasso di pCR totale è stato del 10.3% (95% CI: 5.1% - 18.1%), mentre nel braccio del paclitaxel più trastuzumab e pertuzumab è stato del 49.5% (95% CI: 39.4% - 59.6%) (P < .001).
 
Near-pCR (ypT0/1a, ypN0): Il tasso di near-pCR è stato valutato in 198 pazienti. Nel braccio della terapia endocrina più trastuzumab e pertuzumab, il tasso di near-pCR è stato del 36.1% (95% CI: 26.6% - 46.5%), mentre nel braccio del paclitaxel più trastuzumab e pertuzumab è stato del 68.3% (95% CI: 58.3% - 77.2%) (P < .001).
 
Il trattamento del trial è stato ben tollerato in entrambi i bracci, con un tasso di completamento del 94% nel braccio con terapia endocrina più trastuzumab e pertuzumab e dell’88% nel braccio con paclitaxel più trastuzumab e pertuzumab. Durante la terapia neoadiuvante sono stati riportati 23 eventi avversi gravi in 22 pazienti: 10 nel braccio della terapia endocrina più trastuzumab e pertuzumab e 13 nel braccio del paclitaxel più trastuzumab e pertuzumab.
 
Nel braccio della terapia endocrina più trastuzumab e pertuzumab e nel braccio del paclitaxel più trastuzumab e pertuzumab, sono stati riportati rispettivamente 348 (239 correlati al farmaco) e 848 (677 correlati al farmaco) eventi avversi non gravi di qualsiasi grado durante la fase neoadiuvante in 99 e 104 pazienti. Cinque e trenta eventi avversi, rispettivamente, erano di grado 3-4 (i più frequenti nel braccio paclitaxel più trastuzumab e pertuzumab erano diarrea [n = 4; 4%] e infezioni [n = 3; 3%]). 
 
Per quanto riguarda la qualità di vita (HRQOL), su 198 pazienti, 115 (58%) hanno risposto ai sondaggi all'inizio e alla fine delle 12 settimane di terapia. Nel braccio con endocrinoterapia, è stata osservata una stabilità nel punteggio HRQOL, mentre nel braccio con paclitaxel è stato evidenziato un calo statisticamente significativo durante la terapia neoadiuvante.
 
L'analisi traslazionale ha mostrato che lo score di espressione immunoistochimica di HER2 è un predittore di pCR, indipendentemente dal braccio di studio. 
 
L'analisi dei sottotipi PAM50 è stata effettuata su 152 campioni (73%); 99 (65%) sono stati classificati come sottotipo HER2-enriched e 51 (34%) come luminal A/B. I tassi di pCR erano più elevati nel sottotipo HER2-enriched rispetto al sottotipo luminal A/B nel braccio della terapia endocrina più trastuzumab e pertuzumab (34.8% vs 3.9%) e nel braccio del paclitaxel più trastuzumab e pertuzumab (60.8% vs 40.7%).

Lo studio clinico randomizzato WSG-TP-II è il primo studio prospettico a confrontare due regimi di de-escalation neoadiuvante nel carcinoma mammario in stadio precoce HR-positivo/HER2-positivo. 
 
È stato raggiunto l'endpoint primario confermando un tasso di pCR superiore nei trattamenti contenenti chemioterapia rispetto alla terapia endocrina. Questi risultati confermano che il carcinoma mammario HER2-positivo è una malattia altamente sensibile alla chemioterapia, con un impressionante tasso di pCR del 57% e un tasso di pCR quasi completa del 73% (indipendentemente dallo stadio tumorale e linfonodale) dopo sole 12 settimane di monochemioterapia in combinazione con doppio blocco anti-HER2.
Questo tasso di pCR è comparabile a quelli ottenuti con il blocco di HER2 in combinazione con regimi di polichemioterapia notevolmente più tossici e di durata più lunga (40%-65% nelle malattie localmente avanzate e circa 60%-65% nelle popolazioni comparabili).
L'approccio di 12 settimane è attualmente oggetto di indagine come nuovo standard neoadiuvante in pazienti con malattia di stadio II-III nei trial CompassHER2-pCR e DECRESCENDO (solo carcinoma mammario HER2-positivo/HR-negativo).
 
La selezione accurata delle pazienti in base ai biomarcatori per il trattamento con de-escalation sembra essere cruciale. Una risposta precoce alla settimana 3 e/o un sottotipo HER2-enriched alti sono chiaramente associati a tassi elevati di pCR.
 
Limiti
I limiti dello studio WSG-TP-II includono il fatto che una proporzione sostanziale di pazienti aveva una malattia in stadio I dal punto di vista clinico, candidata non ideale per la chemioterapia neoadiuvante e con beneficio incerto dall'uso di pertuzumab. Inoltre, una non pCR dopo un regime di paclitaxel di 12 settimane non qualifica strettamente le pazienti per T-DM1 adiuvante, poiché l'inclusione nello studio KATHERINE richiedeva almeno 16 settimane di chemioterapia neoadiuvante e un intervallo di 3-7 settimane tra l'ultima dose di chemioterapia e l'inizio del trattamento adiuvante.