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Martedì, 01 Febbraio 2022

Carcinoma mammario nella donna giovane: le mutazioni (somatiche) che fanno la differenza 

A cura di Fabio Puglisi


Quando la diagnosi di carcinoma mammario arriva in giovane età la prognosi è usualmente peggiore.  Ma quali siano le motivazioni biologiche del diverso comportamento clinico non è ancora del tutto noto. Attraverso un approccio di whole exome sequencing su una coorte prospettica di donne ≤35 anni è stato possibile acquisire informazioni interessanti.

Waks AG, et al. Somatic and germline genomic alterations in very young women with breast cancer. Clin Cancer Res 2022 (Published OnlineFirst on January 31, 2022); DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2572

Lo studio ha analizzato una coorte prospettica di 100 donne di età ≤35 anni e diagnosi di carcinoma mammario in stadio precoce. 

I tumori sono stati classificati in base al surrogato del sottotipo intrinseco definito in base allo stato dei recettori e al grado. Inoltre, campioni di tessuto sano (germinale) e del tumore (somatico) sono stati analizzati per whole exome sequencing. Le alterazioni genomiche sono state confrontate con quelle di donne di età ≥ 40 anni basandosi sul TCGA, in base al sottotipo intrinseco. 

 

In totale sono stati sequenziati 93 tumori ad istologia duttale (le forme lobulari sono state escluse per evitare fattori confondenti) da 92 pazienti.

Età mediana: 32.5 anni. 

Sottotipi: 

  • Recettori ormonali positivi/HER2-negativi (52.7%)
  • HER2-positivi (28%) 
  • Triple negative (16.1%)

Fra le pazienti con patologia luminale A (N= 28 donne giovani), il confronto con le donne più anziane (età mediana 61 anni) ha evidenziato tre differenze significative: 

  • Le alterazioni di PIK3CA sono risultate più comuni fra le donne più anziane (38% vs 14%). Le mutazioni sono state canoniche (hot spot) senza differenza di sede fra i due gruppi di età;
  • Le alterazioni di GATA3 sono risultate più comuni fra le donne più giovani (43% vs 12%);
  • Le alterazioni di ARID1A sono risultate più comuni fra le donne più giovani (18% vs 2%).

Nessuna differenza tra i due gruppi di età è emersa negli altri sottotipi intrinseci. 

In 22 pazienti giovani (23.9%) della coorte prospettica è stata riscontrata una variante germinale con significato patogenico, più comunemente a carico di BRCA 1/2 (13 pazienti, 14.1%). 

Attraverso una analisi di whole exome sequencing su una coorte prospettica di pazienti giovani (≤25 anni) con diagnosi di carcinoma mammario in stadio precoce, confrontando i dati con informazioni del TCGA in donne di età ≥45 anni, limitatamente al sottotipo luminale, è stato possibile individuare una maggiore frequenza di alterazioni somatiche per i geni GATA3 e ARID1A e una minore frequenza di alterazioni somatiche di PIK3CA

Lo studio fornisce elementi interessanti che potranno indirizzare la ricerca verso un approfondimento mirato di queste alterazioni geniche e delle relative pathway con l’obiettivo di migliorare le opportunità terapeutiche per le donne giovani con diagnosi di carcinoma mammario. 

Come questi risultati si inseriscono nel contesto dei dati della letteratura?

  • Il dato di una peggiore prognosi in pazienti giovani con sottotipo luminale A è noto e, per spiegare le differenze rispetto alle donne più anziane, oltre a cause biologiche una serie di ipotesi sono state proposte (minore probabilità di persistenza dell’amenorrea chemio-indotta, minore aderenza alla terapia endocrina):
  • Riguardo alle mutazioni di PIK3CA, è noto che la loro presenza si associa a una prognosi migliore del carcinoma mammario in stadio precoce;
  • Più difficile l’interpretazione biologica delle alterazioni di GATA3, per il quale sono descritti ruoli sia oncogeni che oncosoppressori e riportate mutazioni sia gain- che loss-of-function;
  • ARID1A regola programmi trascrizionali ER-dipendenti e la sua perdita si associa a uno switch da fenotipo luminale a basal-like. Alterazioni di ARID1A sono associate a prognosi peggiore. Inoltre, deplezioni di ARID1A possono causare resistenza a tamoxifen e a fulvestrant mentre tumori ARID1A-mutati possono essere sensibili ai BET-inibitori.