Patologia mammaria
Martedì, 12 Giugno 2018
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Comunicati post-ASCO fuorvianti: quando si può evitare la chemioterapia?

A cura di Fabio Puglisi

Lo studio TAILORx ha analizzato un campione di più di 10.000 donne con carcinoma mammario HR+, HER2-, N0 allo scopo di identificare le situazioni nelle quali il trattamento chemioterapico adiuvante può essere evitato. Vediamo insieme i risultati e, soprattutto, chiariamoci sulle percentuali rispetto a quanto era stato riportato  dai primi comunicati "a caldo" dopo la presentazione all'ASCO.

Sparano JA, et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med 2018 [Epub ahead of print]

Circa la metà dei casi di carcinoma mammario si caratterizza per:

  • espressione dei recettori ormonali (HR+);
  • stato di HER2 negativo (HER2+); 
  • assenza di coinvolgimento dei linfonodi ascellari (N0). 

Tuttavia, fino al 30% delle pazienti con tali caratteristiche di malattia sperimenta una recidiva nel corso di 10 anni dalla diagnosi.

In tali situazioni, la chemioterapia adiuvante è spesso raccomandata per ridurre il rischio di recidiva, sebbene il beneficio assoluto sia modesto (dal 3% al 5% circa). Pertanto, in una buona percentuale di casi la sola terapia anti-ormonale adiuvante potrebbe considerarsi adeguata e la chemioterapia rappresentare un overtreatment.

Oncotype DX è un test commercialmente disponibile che analizza il profilo di espressione di 21 geni e fornisce informazioni prognostiche in pazienti con carcinoma mammario HR+, producendo un punteggio (recurrence score, RS) da 0 a 100.
Nei casi con RS ≥ 26, si stima un alto rischio di recidiva che giustifica l'impiego della chemioterapia adiuvante.
Fra le pazienti che ottengono un RS tra 0 e 10, viceversa, la probabilità di recidiva a distanza è talmente bassa (2% a 10 anni) da non porre indicazione alla chemioterapia.
In particolare, due studi di validazione dell’Oncotype Dx avevano evidenziato rispettivamente un ruolo prognostico e predittivo per determinati valori di RS:

  • Nello studio B14, una bassa probabilità di recidiva è stata osservata in presenza di RS basso e trattamento con tamoxifen (validazione del ruolo prognostico);
  • Nello studio B20, un beneficio dalla chemioterapia (CMF in aggiunta al tamoxifene) è stato osservato fra le pazienti con RS elevato (validazione del ruolo predittivo).

Partendo da tali premesse, lo studio TAILORx ha analizzato il ruolo di Oncotype DX nel definire le categorie di pazienti con carcinoma mammario HR+, HER2-, N0 per le quali il solo trattamento endocrino adiuvante non è inferiore rispetto all'adozione di entrambe le forme di terapia (chemioterapia + endocrinoterapia).

Popolazione dello studio: donne di età compresa tra 18 e 75 anni, con diagnosi di carcinoma mammario infiltrante, HR+, HER2-, N0. Riguardo alle dimensioni tumorali erano eleggibili i casi >1 cm e <5 cm, e i casi tra 0.6 e 1 cm purché in presenza di un grado intermedio o elevato (G2-G3).

Disegno dello studio: Arruolamento tra aprile 2006 e ottobre 2010. Analisi con Oncotype DX effettuata su 10273 pazienti. Di queste 1629 hanno avuto un RS ≤10 e sono state assegnate a ricevere endocrinoterapia adiuvante, 1389 hanno avuto un RS >25 e sono state assegnate a ricevere un trattamento chemioterapico adiuvante. Le restanti 6711, con RS tra 11 e 25, sono state assegnate a ricevere un trattamento anti-ormonale (3399) o chemioterapia + endocrinoterapia (3312) in base all’esito della randomizzazione (1:1). Il disegno prevedeva la stratificazione per stato menopausale, chemioterapia e radioterapia pianificate, e categorie di RS (11-15, 16-20, 21-25).

Endpoint primari:

  • Distant recurrence free survival (DRFS) per l’analisi del sottogruppo con RS ≤10
  • Invasive disease free survival (IDFS) per l’analisi del sottogruppo con RS 11-25, adottando un disegno di non-inferiorità ai bracci sottoposti a randomizzazione (margine di hazard ratio per IDFS di 1.322, con IDFS a 5 anni di 90% vs 87%).

Popolazione analizzata (caratteristiche principali)

  • Età mediana 55 anni (33% di età ≤50 anni)
  • Dimensioni tumorali di 1-2 cm nel 63% dei casi
  • Istologia di grado intermedio nel 57% dei casi
  • Criteri clinici di rischio: basso rischio (74%), alto rischio (26%)

Terapie somministrate

  • Trattamento endocrino (aderenza e durata comparabili in entrambi i bracci)
    • post-menopausa: trattamento con inibitori dell’aromatasi nel 90% dei casi
    • pre-menopausa: soppressione della funzione ovarica nel 15% dei casi
  • Chemioterapia (regimi maggiormente utilizzati)
    • TC (56%)
    • Regimi a base di antracicline (36%)

L’endocrinoterapia adiuvante è risultata non-inferiore al trattamento completo (chemioterapia + endocrinoterapia) nell’analisi dell’invasive disease-free survival (hazard ratio per recidiva invasiva, secondo primitivo o morte [endocrinoterapia vs. chemioterapia+endocrinoterapia], 1.08; 95%CI, 0.94-1.24; P=0.26).

A 9 anni di follow-up, i due bracci di trattamento hanno mostrato tassi di invasive disease-free survival simili (83.3% con la sola terapia antiormonale vs. 84.3% con chemioterapia+endocrinoterapia). Parimenti, in termini di recidiva a distanza (94.5% vs. 95.0%) e di overall survival (93.9% vs. 93.8%).

Il beneficio dall’aggiunta della chemioterapia variava in termini di IDFS combinando recurrence score (RS) ed età (test di interazione significativo: P=0.004), con un certo vantaggio osservato per le pazienti di età ≤50 anni e con un RS tra 16 e 25.

Oncotype DX è uno test valido per identificare le pazienti con carcinoma mammario che non necessitano della chemioterapia adiuvante.

In accordo ai risultati dello studio TAILORx, le pazienti alle quali può essere risparmiata la chemioterapia devono avere tali requisiti:

  • diagnosi di carcinoma mammario da 1 a 5 cm (da 0.6 cm se G2-G3)
  • stato linfonodale negativo
  • espressione dei recettori ormonali
  • stato di HER2 negativo
  • recurrence score tra 11 e 25

Nella categoria con RS ≤10 è stato osservato un tasso di recidiva a distanza a 9 anni del 2-3% con la sola terapia anti-ormonale.

Nella categoria con RS >25 è stato osservato un tasso di recidiva significativamente più alto sebbene sia stato impiegato il trattamento completo (chemioterapia + endocrinoterapia).

Fra le altre osservazioni degne di nota:
• Beneficio dalla chemioterapia fra le pazienti di età ≤50 anni con RS 15-25
• Maggiore impatto sulle recidive a distanza con RS 21-25

Quesiti aperti

  • Non si dispone di dati sulla possibilità di omettere la chemioterapia negli stadi II-II (attesa per lo studio RxPONDER e delle casistiche di popolazione – CancerLinq)
  • Non si dispone di dati relativamente alla possibilità di omettere il test
  • Non si dispone di dati riguardo alla terapia anti-ormonale estesa
  • Non si dispone di test che siano applicabili alla malattia HER2-positiva o triple negative

Ricapitolando, quindi, non è esatto affermare che Oncotype DX faccia risparmiare la chemioterapia al 70% delle donne con carcinoma mammario.
La popolazione del TAILORx rappresenta il 50% della casistica di carcinomi mammari negli Stati Uniti. Pertanto, si dovrebbe almeno dire che si risparmia la chemioterapia nel 70% del 50% dei carcinomi mammari. Quindi nel 35% del totale dei casi. Questa affermazione, verosimilmente, è ancora una sovrastima dal momento che in una buona quota di casi della serie del TAILORx, la decisione clinica non sarebbe andata nella direzione di una proposta di chemioterapia. Inoltre, sommando anche i casi di donne di età ≤50 anni e con RS >15, la quota di chemioterapie evitabili si riduce ulteriormente.