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Martedì, 08 Dicembre 2020

Carcinoma mammario "triple negative": la luce dell’immunoterapia in fondo al tunnel

A cura di Fabio Puglisi

Convincono i dati dello studio KEYNOTE-355 dove l’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia migliora sensibilmente l’outcome di pazienti con carcinoma mammario triple negative in stadio avanzato.

Cortes J, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 2020;396(10265):1817-1828.

 

 

 

Disegno dello studio: fase 3, randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, internazionale, condotto in 209 siti e in 29 Paesi.

Popolazione e principali criteri di eleggibilità: I linea, diagnosi di carcinoma mammario triple negative in stadio localmente avanzato inoperabile o in stadio IV. Malattia misurabile, disponibilità di tessuto tumorale per la determinazione di PD-L1, ECOG <2. 

Randomizzazione (2:1): 

  • Braccio sperimentale: pembrolizumab (200 mg) q21 associato a chemioterapia (nab-paclitaxel; paclitaxel; o gemcitabina + carboplatino)
  • Braccio di controllo: placebo associato a chemioterapia. 

Stratificazione: tipo di chemioterapia (taxano o gemcitabina–carboplatino), espressione di PD-L1 al basale (combined positive score [CPS] ≥1 o <1), e precedente trattamento con la stessa classe di chemioterapia nella fase neodiuvante o adiuvante (sì o no). 

Endpoint: progression-free survival (PFS) e overall survival (OS) valutati nella popolazione con PD-L1 CPS ≥10, nella popolazione con CPS ≥1 e nella popolazione intention-to-treat (ITT). 

Analisi statistica gerarchica della PFS: inizialmente in pazienti con CPS ≥10 (criterio statistico prespecificato con α=0.00411 nell’analisi ad interim), quindi in pazienti con CPS ≥1 (α=0.00111 nell’analisi ad interim), e in ultimo nella popolazione ITT (α=0.00111 nell’analisi ad interim). 

In meno di un anno e mezzo, tra gennaio 2017 e giugno 2018, su un totale di 1372 pazienti screenate, 847 sono state arruolate nello studio (566 nel braccio con pembrolizumab-chemioterapia e 281 nel braccio placebo–chemioterapia).

Outcome: risultati aggiornati a dicembre 2019 (seconda analisi ad interim), con un follow-up mediano di circa 26 mesi

  • Nella popolazione con CPS ≥10 la PFS mediana è stata di 9.7 mesi nel braccio con pembrolizumab–chemioterapia e di 5.6 mesi nel braccio con placebo (hazard ratio [HR] per progressione o morte, 0.65, 95%IC 0.49–0.86; one-sided p=0.0012 [obiettivo primario raggiunto]). 
  • Nella popolazione con CPS ≥1, la PFS mediana nei due bracci è stata rispettivamente di 7.6 e 5.6 mesi (HR, 0.74, 0.61–0.90; one-sided p=0.0014 [significatività non raggiunta]).
  • Nella popolazione ITT, la PFS mediana nei due bracci è stata rispettivamente di 7.5 e 5.6 mesi (HR, 0.82, 0.69–0.97 [in considerazione del disegno gerarchico, significatività non testata]). 

È stato osservato un incremento dell’effetto del pembrolizumab in funzione dei livelli di espressione di PD-L1. 

Sicurezza e di tollerabilità

  • È stato riportato un tasso di eventi di grado 3-5 nel 68% delle pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab e nel 67% del braccio placebo.  
  • La percentuale di morti legate al trattamento è stata <1% nel braccio con pembrolizumab–chemioterapia e dello 0% nel braccio placebo–chemioterapia.

Dopo lo studio IMPASSION-130, è la volta dello studio KEYNOTE-355 ad alimentare la luce in fondo al tunnel per pazienti con carcinoma mammario triple negative in stadio avanzato. 

Per beneficiare del trattamento con pembrolizumab, ad oggi dimostrato in termini di progression-free survival e con un guadagno di 4.1 mesi, occorre avere il requisito dell’espressione di PD-L1 (formalmente con CPS ≥10).

Alcune considerazioni, mettendo a confronto lo studio IMPASSION-130 (atezolizumab) con lo studio KEYNOTE-355 (pembrolizumab):

Riguardo alla terapia di accompagnamento:

  • IMPASSION-130: nab-paclitaxel
  • KEYNOTE-355:  nab-paclitaxel, paclitaxel, combinazione di gemcitabina-carboplatino

Le analisi di sottogruppo hanno mostrato un beneficio dal pembrolizumab indipendentemente dal partner chemioterapico

Riguardo al tempo intercorso dal termine della chemioterapia adiuvante (disease-free interval):

  • IMPASSION-130: >12 mesi
  • KEYNOTE-355: >6 mesi

Questo criterio estende il potenziale utilizzo di pembrolizumab ad una situazione clinica comune nella patologia triple negative, dove il DFI tende ad essere più breve che in altri sottogruppi. 

Riguardo al test per PD-L1:

  • IMPASSION-130: SP142 (Ventana)
  • KEYNOTE-355: CPS (Agilent)

Sebbene ci sia una concordanza dell’80% in termini di PD-L1 positività con SP142 ≥ 1% e CPS ≥ 10 e pur identificando entrambi i test circa il 40% di pazienti che beneficiano dal trattamento con immunoterapia, i due test non devono essere considerati intercambiabili. 

Aspettando i dati dell’overall survival, pensiamo positivo in una patologia dove per anni hanno prevalso attributi negativi.