Comporre il rischio per comprendere il beneficio: nuovi spunti dallo studio italiano GIM-2

Lo studio di fase III GIM2 ha dimostrato il beneficio della chemioterapia dose-dense in pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce e con stato linfonodale positivo. 

Nel processo decisionale terapeutico, un’attenta valutazione delle caratteristiche cliniche e biologiche è cruciale per identificare i pazienti con rapporto rischio/beneficio favorevole riguardo all’impiego della schedula dose-dense. 

In particolare, sebbene i vantaggi della chemioterapia dose-dense siano molto chiari in pazienti con carcinoma triple negative, l’entità del beneficio in pazienti con malattia luminale (stato dei recettori ormonali positivo, HR+) è ancora controversa.   

In particolare, l’analisi combinata degli studi CALGB 8541, 9344 e 9741 ha evidenziato l’efficacia della chemioterapia dose-dense in pazienti con carcinoma mammario negativo per i recettori ormonali in contrapposizione al minor beneficio, peraltro statisticamente non significativo, osservato in pazienti con carcinoma HR+. 

Lo studio GIM2 ha arruolato pazienti con carcinoma mammario N+ indipendentemente dallo stato dei recettori ormonali e di HER2. Dopo un follow-up mediano di 7 anni, è stato dimostrato un beneficio nel braccio di chemioterapia dose-dense sia in termini di disease-free survival (DFS) che di overall survival (OS) (hazard ratio (HR) 0.77, 95% IV 0.65–0.92, P = 0.004 e HR 0.65, 95% IC 0.51–0.84; P = 0.001, rispettivamente). 

In particolare, lo studio non ha evidenziato differenze significative in termini di efficacia tra i sottogruppi con diversa espressione dei recettori ormonali (HR- vs HR+, test di interazione P = 0.43), con un HR di 0.69 in pazienti con carcinoma HR- (95% IC 0.48–0.99) e di 0.80 in pazienti con carcinoma HR+ (95% IC 0.65–0.98).

Al fine di approfondire ulteriormente l’effetto del trattamento in pazienti con patologia HR+ e di identificare i profili che possono beneficiare maggiormente dalla chemioterapia dose-dense, è stata effettuata una valutazione quantitativa e multifattoriale (composita) basata sull’analisi di diverse caratteristiche clinicopatologiche che concorrono a definire il rischio di recidiva.  

Attraverso un’analisi ancillare dello studio GIM2, il beneficio assoluto in termini di efficacia della schedula dose-dense è stato rapportato con lo score derivante dalla composizione di più fattori prognostici (composite measure of recurrence risk, CPRS) applicando i modelli proporzionali di Cox. L’associazione tra effetto del trattamento e valori di CPRS è stata valutata mediante analisi STEPP (Sub-population Treatment Effect Pattern Plot). L’analisi STEPP riguardo alla DFS ha mostrato pattern distinti dell’effetto della chemioterapia dose-dense in relazione al CPRS. 

Lo studio ancillare è stato condotto su 1131 pazienti (coorte con carcinoma HR+, HER2-): braccio standard (N = 586), braccio sperimentale con schedula dose-dense (N = 545).

Follow-up mediano: 6.4 anni (interquartile range 3.8–7.3 anni).

La DFS a 5 anni è stata pari all’84.5% fra le pazienti trattate con chemioterapia dose-dense verso l’81% fra le pazienti trattate con intervallo standard. 

Ciascun quartile di CPRS era caratterizzato da una specifica composizione del rischio in base alle variabili prognostiche (età, coinvolgimento linfonodale, dimensioni tumorali, espressione dei recettori ormonali, valori di Ki-67).

L’analisi multivariata ha evidenziato un ruolo prognostico indipendente per le seguenti variabili:

• Numero dei linfonodi coinvolti (≥4 vs 1–3; HR 2.09, 95% IC 1.61–2.71, P < 0.001)
• Dimensioni tumorali, T (>2 vs ≤2 cm; HR 1.78, 95% IC 1.36–2.34, P < 0.001) 
• Grado istologico (G2 vs G1: HR 2.78, 95% IC 1.13–6.80, P = 0.026; G3 vs G1: HR 2.98, 95% IC 1.20–7.40, P = 0.018). 

Tali variabili hanno contribuito maggiormente nel generare la misura composita del rischio di recidiva (evento DFS).