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Patologia mammaria
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Cosa mantiene il MANTAIN? Forse doveva chiamarsi CHANGE!
Gli inibitori delle chinasi ciclino-dipendenti 4/6 (CDK4/6i) in combinazione con la terapia endocrina migliorano la progression-free survival (PFS) e l’overall survival (OS) in pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+ HER2-. Sia dati preclinici che clinici hanno fatto ipotizzare un beneficio nel cambiare la terapia endocrina e continuare con un CDK4/6 inibitore alla progressione della malattia. Adesso arriva la pubblicazione del MANTAIN, primo studio randomizzato prospettico a valutare questo approccio. Tuttavia, nell'analizzare lo studio ci si domanda: "Ma MANTAIN cosa mantiene?". Infatti, come vedremo la modifica coinvolge pesantemente anche l'inibizione di CDK 4/6.
Kalinsky K, et al. Randomized Phase II Trial of Endocrine Therapy With or Without Ribociclib After Progression on Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer: MAINTAIN Trial. J Clin Oncol 2023 (Epub ahead of print).
Disegno: studio prospettico, di fase II, a doppio cieco e controllato verso placebo
Popolazione: pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- in progressione durante la terapia endocrina e con CDK4/6i.
Intervento: cambio della terapia endocrina (fulvestrant o exemestane) rispetto a quella utilizzata prima della randomizzazione e assegnazione casuale in rapporto 1:1 al CDK4/6i ribociclib rispetto al placebo.
Endpoint primario: PFS, definita come il tempo dalla randomizzazione alla progressione della malattia o alla morte. S
Analisi statistica: ipotizzando una PFS mediana di 3.8 mesi nel braccio placebo, con una potenza dell’80% per rilevare un hazard ratio (HR) di 0.58 (corrispondente a una PFS mediana di almeno 6.5 mesi con ribociclib) con 120 pazienti assegnati casualmente utilizzando un test di log-rank unilaterale e un livello di significatività del 2.5%.
Delle 119 pazienti sottoposte a randomizzazione, 103 (86.5%) avevano ricevuto in precedenza palbociclib e 14 ribociclib (11.7%).
Un significativo vantaggio in PFS è stato osservato nelle pazienti assegnati a ricevere ribociclib (mediana, 5.29 mesi; IC al 95%, 3.02-8.12 mesi) rispetto alla sola modifica del trattamento endocrino associato al placebo (mediana, 2.76 mesi; IC al 95%, 2.66-3.25 mesi) con un HR di 0.57 (IC al 95%, 0.39-0.85); P = 0.006. A 6 e 12 mesi, il tasso di PFS è stato rispettivamente del 41.2% e del 24.6% con ribociclib, rispetto al 23.9% e al 7.4% con placebo.
In pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+ HER2-, a seguito della progressione in corso di terapia endocrina e inibitori di CDK4/6i, è stato osservato un vantaggio statisticamente significativo modificando la terapia endocrina (principalmente attraverso un passaggio a fulvestrant) e continuando l’inibizione di CDK4/6 con ribociclib rispetto alla sola modifica della terapia endocrina (braccio con placebo).
Nello studio MAINTAIN, l'87% delle partecipanti aveva ricevuto in precedenza palbociclib e solo il 12% ribociclib. Dati preclinici indicano che gli inibitori di CDK4/6 differiscono tra loro e, in particolare, ribociclib e abemaciclib mostrano maggiore potenza per CDK4 rispetto a CDK6. Dal punto di vista clinico, gli HR per PFS sono risultati simili fra i tre inibitori di CDK4/6 (ribociclib, palbociclib e abemaciclib) nei trial randomizzati di fase III condotti in pazienti con carcinoma mammario metastatico. Tuttavia, la stessa coerenza non è stata osservata in termini di overall survival. Inoltre, nel setting adiuvante, sappiamo come palbociclib abbia fallito nel dimostrare un beneficio rispetto a quanto visto con abemaciclib nello studio MonarchE e a quanto preannunciato per ribociclib (i dati dello studio NataLEE saranno presentati ad ASCO 2023).
Pertanto, sebbene una analisi esploratoria dello studio MANTAIN riporti un HR simile in pazienti precedentemente trattate con palbociclib (HR 0.58) o con ribociclib (HR 0.50), rimane suggestiva l’ipotesi che a trainare il vantaggio osservato nello studio sia stato proprio il cambio da un inibitore di CDK4/6 ad un altro.
In un'altra analisi esploratoria, il beneficio in termini di PFS con fulvestrant più ribociclib è stato limitato alla popolazione con ESR1 wild-type. Sebbene le mutazioni di ESR1 non abbiano dimostrato resistenza agli inibitori di CDK4/6, il gruppo con mutazione di ESR1 era di dimensioni ridotte, con una percentuale più elevata di amplificazioni di CCND1 e/o FGFR1, che potrebbero aver influenzato i risultati. Nel trial MONALEESA-2, pazienti con tumori con amplificazione di FGFR1 hanno avuto una PFS peggiore con ribociclib rispetto ai tumori non amplificati. D’altro canto, l'amplificazione di CCND1 non è stata associata a resistenza per gli inibitori di CDK4/6 negli studi clinici. Dato che questa piattaforma di ctDNA ha valutato geni del carcinoma mammario escludendo geni coinvolti nel ciclo cellulare come RB1, è possibile che l'amplificazione di CCDN1 possa fungere da surrogato per potenziali alterazioni genetiche nella transizione di fase G1-S. Inoltre, sebbene la popolazione con mutazioni di PIK3CA fosse di piccole dimensioni, non è stato osservato un miglioramento della PFS con l'aggiunta di ribociclib a fulvestrant in questo sottogruppo.
