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Patologia mammaria
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Cosa resta di un tumore, biologicamente parlando
Il carcinoma mammario HER2-positivo (HER2+) in fase iniziale viene trattato con terapia neoadiuvante, ma la persistenza di malattia residua (RD) dopo il trattamento è associata a una prognosi sfavorevole. Questo studio si propone di svelare se e come i cambiamenti nella biologia tumorale e nell’espressione genica immunitaria tra il tessuto pre-trattamento e il tessuto residuo possano avere implicazioni prognostiche. Attraverso l’analisi di quattro studi clinici indipendenti (CALGB 40601, PAMELA, NeoALTTO e NSABP B-41), sono state esaminate le firme genomiche e immunologiche per determinare il loro valore predittivo e prognostico. Il risultato? Un cambiamento sorprendente nei profili tumorali e immunitari con potenziali implicazioni per il trattamento adiuvante. Ma cosa significa questo per i pazienti con RD? E quali biomarcatori potrebbero guidare le scelte terapeutiche?
Fernandez-Martinez A, et al. Prognostic value of residual disease (RD) biology and gene expression changes during the neoadjuvant treatment in patients with HER2-positive early breast cancer (EBC). Ann Oncol 2024 (Epub ahead of print).
Il trattamento standard del carcinoma mammario HER2+ in fase iniziale prevede terapia neoadiuvante con agenti anti-HER2, associata a chemioterapia. Le pazienti che ottengono una risposta patologica completa (pCR) hanno una prognosi favorevole, mentre coloro con RD presentano un rischio più elevato di recidiva. Il trial KATHERINE ha stabilito T-DM1 come trattamento adiuvante standard nei pazienti con RD, ma rimangono dubbi sulla stratificazione del rischio e sulla necessità di trattamenti ulteriormente intensificati.
Questo studio ha analizzato i dati di 452 campioni di RD provenienti da quattro studi clinici (CALGB 40601, PAMELA, NeoALTTO, NSABP B-41), di cui 169 con biopsie tumorali abbinate pre- e post-trattamento. L’espressione genica tumorale e immunitaria è stata valutata con RNA-seq, confrontando i profili basali con quelli della malattia residua.
- Popolazione: Pazienti con carcinoma mammario HER2+ trattati con trastuzumab ± lapatinib, con o senza chemioterapia.
- Braccio sperimentale: Trastuzumab ± lapatinib ± chemioterapia.
- Braccio di controllo: Non applicabile (analisi osservazionale).
- Analisi statistica: Modelli di regressione di Cox uni- e multivariati, hazard ratio (HR) e intervalli di confidenza (IC) al 95%, c-index per la performance del modello.
L'analisi dei campioni tumorali ha mostrato un cambiamento significativo nella distribuzione dei sottotipi intrinseci tra il pre- e post-trattamento:
Il 50.3% dei tumori pre-trattamento era HER2-enriched, ma nella RD questa percentuale scendeva al 14.8%, con un aumento dei tumori luminali A (18.9%) e normal-like (49.1%) (p < 0.001).
La malattia residua ha mostrato una significativa attivazione immunitaria, con un aumento delle firme geniche di B-cellule, linfociti CD8+ e cellule natural killer (p < 0.05).
In termini di prognosi:
I sottotipi HER2-enriched e basali avevano una prognosi peggiore rispetto ai tumori luminali A (HR 2.05, IC 95% 1.11-3.80, p = 0.023 e HR 2.59, IC 95% 1.20-5.60, p = 0.015).
Il miglior modello predittivo di sopravvivenza libera da eventi (EFS) è stato ottenuto integrando la firma di immunoglobulina G (IgG) nei campioni di RD (c-index = 0.77, HR 0.45, IC 95% 0.30-0.67, p = 0.002).
Questo studio conferma che la malattia residua in HER2+ EBC non è semplicemente un fallimento terapeutico, ma una condizione biologicamente distinta con implicazioni prognostiche specifiche.
Il dato più rilevante è che i biomarcatori tumorali forniscono informazioni prognostiche più solide nella fase pre-trattamento, mentre nella malattia residua è l’attivazione immunitaria a giocare un ruolo determinante. La firma di IgG, in particolare, si è rivelata il miglior predittore di sopravvivenza libera da eventi nei pazienti con RD, suggerendo che la risposta del sistema immunitario post-trattamento potrebbe essere più rilevante della semplice biologia tumorale residua. Questo potrebbe rappresentare un cambio di paradigma nel modo in cui viene interpretata la malattia residua e nelle strategie di trattamento adiuvante.
Uno dei punti di forza principali di questo studio è l’integrazione di dati provenienti da quattro trial clinici indipendenti, con un’analisi dettagliata dell’espressione genica attraverso RNA-seq. La possibilità di confrontare i profili pre- e post-trattamento ha permesso di identificare un cambiamento fenotipico chiaro e una correlazione diretta tra l’attivazione immunitaria e la prognosi. Tuttavia, vi sono alcune limitazioni da considerare. Innanzitutto, le pazienti incluse non hanno ricevuto T-DM1 adiuvante, che è lo standard attuale, e questo potrebbe limitare la trasferibilità dei risultati alla pratica clinica odierna. Inoltre, la valutazione del residual cancer burden (RCB), un noto fattore prognostico, non è stata inclusa nell’analisi, e questo potrebbe aver influenzato le correlazioni con la sopravvivenza. Infine, sebbene l’analisi sia stata condotta su un numero significativo di pazienti, il numero di eventi di progressione è rimasto relativamente basso, limitando la potenza statistica di alcune delle associazioni osservate.
In conclusione, questo studio suggerisce che una valutazione più approfondita del profilo immunologico nella malattia residua potrebbe consentire una stratificazione più precisa dei pazienti, evitando un overtreatment nei casi a basso rischio e intensificando la terapia nei casi con peggior prognosi. Se confermato da studi prospettici, l’uso di biomarcatori immunitari post-trattamento potrebbe rivoluzionare l’approccio terapeutico nei pazienti con RD in HER2+ EBC.
