Patologia mammaria
Martedì, 13 Gennaio 2015

Cucurrucucú paloma...

A cura di Fabio Puglisi

Richiamando alla mente le canzoni di Tomas Mendez e Franco Battiato,  lo studio Paloma-1 riporta risultati molto interessanti dall'associazione di palbociclib e letrozolo nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario ER positivo in stadio avanzato. 

Finn RS, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer(PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2014 [Epub ahead of print]

Il palbociclib (PD-0332991) è una piccola molecola somministrata per via orale con attività inibitoria sulle chinasi ciclino-dipendenti (CDKs) 4 e 6. Studi preclinici hanno evidenziato un potenziale ruolo di tale agente nel trattamento del carcinoma mammario con espressione dei recettori estrogenici (ER+) in sinergia con altri farmaci antiestrogenici.
Lo studio PALOMA-1/TRIO-18, attraverso un disegno randomizzato open-label di fase II, ha analizzato efficacia e sicurezza del palbociclib in combinazione con il letrozolo quale trattamento di prima linea in pazienti post-menopausali con carcinoma mammario avanzato ER+, HER2-.

Le pazienti sono state arruolate in due coorti separate:

  • coorte 1: arruolamento unicamente sulla base dello stato recettoriale (ER+/HER2-)
  • coorte 2: arruolamento soltanto se documentata amplificazione di ciclina D1, perdita di p16, o entrambe le condizioni.

Randomizzazione 1:1
Stratificazione: sito di malattia e intervallo libero da malattia

Bracci di trattamento:

  • letrozolo 2.5 mg die per os contunuativamente
  • letrozolo 2.5 mg die per os continuativamente + palbociclib 125 mg die per os, 3 settimane su 4, a cicli di 28 giorni.

Endpoint primario: progression free survival (PFS) valutata dallo sperimentatore nella popolazione "intention-to-treat"

L'arruolamento nella coorte 2 è stato sospeso dopo un'analisi ad interim della coorte. Un emendamento ha modificato l'analisi statistica consentendo di valutare l'endpoint primario combinando entrambe le coorti.

Lo studio è ancora in corso, ma sono stati riportati i risultati finali riguardo alla PFS.

Condotto tra dicembre 2009 e maggio 2012, lo studio ha arruolato 165 pazienti, 84 assegnate al braccio palbociclib + letrozolo e 81 al braccio con il solo letrozolo.

Ad un follow di circa 2,5 anni, i risultati in termini di PFS mediana sono i seguenti:

Analisi combinata (coorte 1 + coorte 2):

  • Letrozolo: 10.2 mesi (95% IC 5.7–12.6)
  • Palbociclib + Letrozolo : 20.2 mesi (95% IC, 13.8–27.5)

(Hazard ratio 0.488, 95% IC 0.319–0.748; p=0.0004).

Coorte 1 (N=66):

  • Letrozolo: 5.7 mesi (95% IC, 2.6–10.5)
  • Palbociclib + Letrozolo: 26.1 mesi (95% IC, 11·2–NR)

(HR 0.299, 95% IC 0.156–0.572; p<0.0001).

Coorte 2 (N=99):

  • Letrozolo: 11.1 months (95% IC, 7.1–16.4)
  • Palbociclib + Letrozolo: 18.1 mesi (95% IC, 13.1–27.5)

(HR 0.508, 0.303–0.853; p=0.0046).

 

In termini di tossicità, il palbociclib ha causato una maggiore incidenza di neutropenia di grado 3-4 (54% vs 1%) e di astenia (4% vs 1%). Da notare che non è stato documentato alcun caso di neutropenia febbrile o di infezione legata alla neutropenia.
Fra gli eventi avversi seri occorsi in più di una paziente trattata con palbociclib/letrozolo, l'embolia polmonare (4%), il dolore lombare (2%) e la diarrea (2%).
L'interruzione del trattamento per tossicità è avvenuta nel 13% delle pazienti del braccio palbociclib/letrozolo e nel 2% delle pazienti del braccio con il solo letrozolo.

Lo studio PALOMA-1/TRIO-18 fornisce una prova di concetto riguardo all'attività e alla sicurezza della combinazione palbociclib + letrozolo nel trattamento di prima linea di pazienti postmenopausali con carcinoma mammario avanzato ER+/HER2-.

L'inibizione di CDK4/CDK6 associata al letrozolo si traduce in una progression-free survival più lunga rispetto al trattamento con il solo letrozolo. 

Il profilo di sicurezza della combinazione è prevedibile e la tossicità è gestibile. 

I limiti principali dello studio risiedono nel disegno (studio randomizzato di fase II, in aperto, senza revisione centralizzata degli esami di rivalutazione).

Attualmente sono in corso studi di fase III in cui il palbociclib viene testato in combinazione con diversi agenti anti-ormonali.