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Patologia mammaria
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Dimmi che (sotto)tipo di tumore mammario hai e ti dirò quale variante genetica cercare
Varianti genetiche rare nella linea germinale sono associate con un aumentato rischio di carcinoma mammario. Tuttavia, non è chiaramente definita la loro associazione con i diversi sottotipi, il che sarebbe molto utile per fornire indicazioni su quali pannelli genici testare e per affinare la stima del rischio.
Breast Cancer Association Consortium. Pathology of Tumors Associated With Pathogenic Germline Variants in 9 Breast Cancer Susceptibility Genes. JAMA Oncol 2022;8(3):e216744. doi:10.1001/jamaoncol.2021.6744
Uno studio internazionale multicentrico, caso-controlllo, ha incluso 42680 pazienti e 46387 controlli, comprendendo donne provenienti da 38 studi, di età tra i 18 e i 79 anni, indipendentemente dalla storia famigliare. Gli studi sono stati condotti tra il 1991 e il 2016. Le analisi sono state effettuate tra il 2016 e il 2021.
Varianti genetiche esaminate: varianti protein-truncating e varianti missense a verosimile significato patogenico nei geni ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51D, e TP53.
I sottotipi intrinseci sono stati definiti in modo surrogato sulla base dell’espressione dei recettori estrogenici, dei recettori progestinici, di HER2 e del grado tumorale. Sono stati analizzati anche aspetti di tipo morfologico (istologia), le dimensioni tumorali, lo stadio e il coinvolgimento linfonodale.
Le probabilità di rilevare una delle varianti nei 9 geni di suscettibilità è stata calcolata nei diversi sottotipi di carcinoma mammario, definendone i corrispettivi odds ratios (ORs).
Le età mediane e le deviazioni standard (SD) all’intervista dei controlli e alla diagnosi dei casi sono state di 55.1 (11.9) e 55.8 (10.6) anni, rispettivamente; tutte le partecipanti erano di etnia europea o dell’Est asiatico. È stata osservata una sostanziale eterogeneità nella distribuzione dei sottotipi intrinseci per caratteristiche intrinseche per gene.
- Le varianti di RAD51C, RAD51D, BARD1 sono risultate associate principalmente con la malattia triple-negative rispettivamente con i seguenti valori di OR: 6.19, 95%CI, 3.17-12.12; 6.19, 95%CI, 2.99-12.79; 10.05, 95%CI, 5.27-19.19.
- Le varianti di CHEK2 sono risultate associate con tutti i sottotipi (ORs tra 2.21 e 3.17) ad eccezione della malattia triple negative.
- Per le varianti di ATM, l’associazione più forte è emersa con il sottotipo luminale, HR+/HER2- ad alto grado (OR, 4.99; 95%CI, 3.68-6.76).
- Le varianti di BRCA1 hanno mostrato un’associazione con un rischio aumentato per tutti i sottotipi, sebbene con ORs variabili, i più alti dei quali osservati per la malattia triple-negative (OR, 55.32; 95%CI, 40.51-75.55).
- Le varianti BRCA2 e di PALB2 hanno mostrato una associazione con la malattia triple negative.
- Le varianti di TP53 sono risultate fortemente associate con i sottotipi HER2-positivi (46% dei casi).
I tumori occorsi nelle portatrici di varianti a significato patogenico sono risultati di grado tendenzialmente più elevato.
Per la maggior parte dei geni e dei sottotipi, una diminuzione dei valori di ORs è stata osservata al crescere dell’età. Presi nell’insieme, le varianti dei 9 geni sono risultate associate al 27.3% di tutti i tumori triple negative occorsi in donne di età ≤ 40 anni.
I risultati di questo studio caso-controllo suggeriscono che le varianti di 9 geni di suscettibilità per carcinoma mammario differiscono in modo sostanziale nella loro associazione con i diversi sottotipi tumorali ma sono generalmente associate con le forme triple negative e/o ad alto grado.
Partendo dall’età della paziente e dal sottotipo tumorale è possibile guidare la scelta del pannello genico da analizzare.
E' verosimile che tali informazioni potranno contribuire ad affinare la stima del rischio e ad orientare le strategie di screening.
