Patologia mammaria
Martedì, 15 Novembre 2022

Disegnato 20 anni fa ma più attuale che mai: è lo studio GIM2

A cura di Fabio Puglisi

Lo studio GIM2 era stato practice-changing nel dimostrare che l’aggiunta del fluorouracile alla terapia con EC --> paclitaxel in pazienti con carcinoma mammario N+ non migliora l’outcome. Inoltre, lo stesso studio aveva dimostrato un significativo vantaggio in DFS e in OS con l’impiego della chemioterapia dose-dense rispetto alla schedula standard.  Oggi che lo studio compie 20 anni, è interessante analizzare come i risultati a lungo termine si inseriscono nell’attuale contesto terapeutico. 

Del Mastro L, et al. Fluorouracil and dose-dense adjuvant chemotherapy in patients with early-stage breast cancer (GIM2): end-of-study results from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022 (Epub ahead of print)

Disegno dello studio: 2 × 2 fattoriale, open-label, randomizzato di fase 3

Popolazione: pazienti di età compresa tra i 18 e i 70 anni con carcinoma mammario operabile, N+, con PS 0–1, seguiti presso 81 Centri italiani. 

Randomizzazione (1:1:1:1): 

  • 4 cicli di terapia somministrata ad intervalli standard con EC (epirubicina 90 mg/m² e ciclofosfamide 600 mg/m², q21) e, a seguire, 4 cicli di paclitaxel (175 mg/m² q21); 
  • 4 cicli di FEC (fluorouracile 600 mg/m², epirubicina 90 mg/m², ciclofosfamide 600 mg/m², q21) e, a seguire, 4 cicli di paclitaxel (175 mg/m² q21); 
  • 4 cicli di EC-P dose-dense (stesse dosi di farmaci ma somministrazione q14);
  • 4 di FEC-P dose-dense (stesse dosi di farmaci ma somministrazione q14);

Endpoint primario: disease-free survival (DFS) nella popolazione ITT

In totale, tra il 2003 e il 2006, sono state arruolate 2091 pazienti e, ad un follow-up mediano di 15.1 anni, sono emersi i seguenti risultati: 

  • Nessun vantaggio dall’aggiunta del fluorouracile in DFS (mediana di 17.09 anni con fluorouracile e mediana non raggiunta senza fluororuacile; hazard ratio 1.12 [95% CI 0.98–1.29]; log-rank p=0.11);
  • Vantaggio significativo in DFS con la chemioterapia dose-dense (mediana non raggiunta vs. 16.52; 0.77 [95% CI 0.67–0.89]; p=0.0004);
  • Nessun vantaggio dall’aggiunta del fluorouracile in OS (HR 1.13 [95% CI 0.94–1.36], p=0.18);
  • Vantaggio significativo in OS con la chemioterapia dose-dense (HR 0.72 [95% CI 0.60–0.86], p=0.0004).

In accordo ad un’analisi post-hoc, i benefici della dose-dense sono stati confermati in tutti i sottogruppi tumorali

Principali eventi avversi di grado 3–4: 

  • neutropenia (200 [37%] su 536 pazienti nel gruppo q21EC-P vs 257 [48%] su 533 nel gruppo q21FEC-P vs 50 [10%] su 496 nel gruppo q14EC-P vs 97 [20%] su 492 nel gruppo q14FEC-P;
  • alopecia (238 [44%] vs 249 [47%] vs 228 [46%] vs 235 [48%]);

Eventi avversi seri correlate al trattamento sono stati riportati in 9 (2%) pazienti nel gruppo q21EC-P, in 7 (1%) nel gruppo q21FEC-P, in 9 (2%) nel gruppo q14EC-P, e in 9 (2%) nel gruppo q14FEC-P. Non si sono verificate morti correlate al trattamento. 

In pazienti con carcinoma mammario ad alto rischio con stato linfonodale positivo, i risultati dello studio GIM2 aggiornati ad un follow-up mediano di 15 anni, confermano l’inutilità di aggiungere il fluorouracile alla terapia sequenziale con EC e paclitaxel e supportano l’impiego di una schedula dose-dense.  

L’impiego della chemioterapia dose-dense si conferma vantaggioso in termini di DFS e di OS. 

Nella patologia triple negative, lo studio GIM2 ha evidenziato un beneficio assoluto in DFS pari al 12% con la chemioterapia dose-dense. Questo risultato merita di essere contestualizzato alla luce del nuovo standard terapeutico di terapia neoadiuvante sancito dallo studio KEYNOTE-522 per il trattamento degli stadi II-III. Lo schema, nella porzione di trattamento con antracicline/ciclofosfamide e pembrolizumab, prevedeva intervalli di 3 settimane ma si ritiene che possa essere ragionevole modificarlo con intervalli q14. 

Per la malattia luminale ad alto rischio, i risultati del GIM2 suggeriscono un beneficio dall’approccio dose-dense. Nell’interpretazione dei dati occorre evidenziare come la casistica sia rappresentata da una quota rilevante di tumori G3 (979 [47%] su 2091) o pN2 (842 [40%] su 2091). 

Nella scelta del regime dose-dense, pertanto, non dovrebbe guidare il sottotipo ma piuttosto una analisi composita dei fattori di rischio come suggerito da una recente sotto-analisi dello studio (Puglisi F, et al. NPJ Breast Cancer 2021;7:82)

I 15 anni di follow-up offrono un’opportunità unica per analizzare gli effetti a lungo termine della chemioterapia dose-dense, e i dati sono rassicuranti. 

Un secondo tumore è stato osservato in 78 (4%) pazienti, per lo più tumori polmonari e del colon, con solo 4 casi di leucemia. Non è stata osservata alcuna differenza significativa in termini di secondi tumori tra chemioterapia standard e dose-dense.