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Giovedì, 28 Marzo 2024

Dopo abemaciclib, anche ribociclib strizza l’occhio alla terapia adiuvante

A cura di Fabio Puglisi

Dopo i risultati dello studio monarchE che hanno sdoganato l’impiego di abemaciclib in aggiunta alla terapia endocrina in pazienti con carcinoma mammario luminale ad alto rischio, arriva anche la pubblicazione dei primi risultati dello studio NATALEE. Interessante esaminare similitudini e differenze tra i due trial, prospettando le possibili implicazioni terapeutiche.

Slamon D, et al. Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. N Engl J Med 2024;390(12):1080-1091. 

Disegno: studio di fase 3, internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto 

Obiettivo: valutare efficacia e sicurezza del ribociclib in combinazione con una terapia endocrina standard (inibitori non steroidei dell'aromatasi - NSAI) rispetto alla sola terapia endocrina in pazienti con carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo in stadio precoce. 

I partecipanti sono stati assegnati in modo randomizzato (1:1) a ricevere Ribociclib (400 mg/die per 21 giorni seguiti da 7 giorni di pausa, per 36 mesi) più NSAI (letrozolo 2.5 mg/die o anastrozolo 1 mg/die per ≥5 anni), con l'aggiunta di goserelin per donne in stato premenopausale e negli uomini, o solo NSAI come gruppo di controllo. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio (II o III), lo stato menopausale, la precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante, e la regione geografica.

Endpoint Primario: Invasive disease-free survival (IDFS), definita come il tempo dalla randomizzazione all'evento recidiva di malattia invasiva, carcinoma mammario invasivo controlaterale, seconda neoplasia maligna non mammaria o morte per qualsiasi causa. L'analisi dell’IDFS è stata effettuata utilizzando il metodo Kaplan–Meier e i confronti tra i gruppi sono stati condotti mediante un test log-rank stratificato.

Endpoint secondari: distant disease-free survival (DDFS), relapse-free survival (RFS), overall survival (OS), sicurezza.

Al momento dell'analisi intermedia predefinita, 426 pazienti avevano sperimentato un evento IDFS (endpoint primario). 

L'aggiunta di ribociclib ha dimostrato un miglioramento significativo dell'IDFS rispetto al solo NSAI, con un hazard ratio (HR) di 0.75 (95% CI, da 0.62 a 0.91; P=0,.003), indicando una riduzione del 25% del rischio di recidiva di malattia invasiva o morte. A 3 anni, l'IDFS è stata del 90.4% nel gruppo ribociclib + NSAI rispetto all'87.1% nel gruppo NSAI.

Endpoint Secondari 

  • Distant disease-free survival (DDFS): A 3 anni, la DDFS è stata del 90.8% nel gruppo ribociclib più NSAI contro l'88.6% nel gruppo NSAI, con un HR di 0.74 (95% CI, da 0.60 a 0.91).
  • Relapse-free survival (RFS): La RFS a 3 anni è stat del 91.7% nel gruppo ribociclib più NSAI rispetto all'88.6% nel gruppo NSAI, con un HR di 0.72 (95% CI, da 0.58 a 0.88).
  • OS: dati immaturi al momento dell'analisi intermedia.

Sicurezza

Il profilo di sicurezza del ribociclib è stato coerente con quello osservato in studi precedenti sui pazienti con carcinoma mammario avanzato. Gli eventi avversi più comuni associati al trattamento con ribociclib includevano neutropenia, leucopenia, e aumenti degli enzimi epatici, la maggior parte dei quali di grado 1-2.

I risultati dello studio NATALEE rafforzano l'ipotesi che l'inibizione di CDK4/6 con ribociclib, in aggiunta alla terapia endocrina standard, possa offrire un beneficio clinico significativo in pazienti con carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo in stadio precoce. Il vantaggio osservato in termini di IDFS è convincente mentre il follow-up è ancora immaturo per l'endpoint secondario di OS. 

Il trial ha utilizzato il ribociclib somministrato a una dose di 400 mg per 21 giorni, seguiti da 7 giorni di pausa, in combinazione con la terapia endocrina per 3 anni. Questo regime riflette un approccio di dosaggio ottimizzato per migliorare la tollerabilità a lungo termine nel contesto adiuvante.

Sebbene si tratti di popolazioni diverse e con i limiti di sempre nel confronto tra trial, è utile avviare qualche riflessione mettendo vicini i risultati del NATALEE con quelli, più maturi, del monarchE.

  • Popolazione in studio: Nel trial monarchE è a più alto rischio e attualmente autorizza l'impiego in pazienti con caratteristiche della coorte 1 (≥4 linfonodi positivi o 1-3 linfonodi positivi con G3 o T>5 cm). D'altro canto, il trial con ribociclib amplia potenzialmente l'applicabilità a una gamma più vasta di pazienti in stadio precoce.
  • Durata del Trattamento: La durata di 2 anni nel trial monarchE versus 3 anni nel trial con ribociclib apre il quesito sulla durata ottimale del trattamento adiuvante con inibitori di CDK4/6.
  • Impatto a Lungo Termine: Mentre i dati sulla IDFS sono promettenti, sono necessari ulteriori follow-up per entrambi i trial per valutare l'effetto a lungo termine su overall survival e qualità della vita.