Patologia mammaria
Giovedì, 29 Febbraio 2024

Dopo ogni alba, un tramonto: vale anche per le antracicline?

A cura di Fabio Puglisi

Nel contesto della ricerca clinica, i trial frequentemente adottano una molteplicità di endpoint che si sviluppano e maturano in tempi diversi. L'analisi iniziale di solito si concentra sull'endpoint primario, con la possibilità che analisi secondarie o co-primarie non siano ancora disponibili al momento della pubblicazione. Gli aggiornamenti dei trial clinici forniscono un canale per condividere ulteriori risultati provenienti dagli studi, anche quando l'endpoint principale è già stato riportato. Cambia qualcosa nel valore che diamo alle antracicline nel trattamento del carcinoma mammario in stadio precoce?

Geyer CE Jr, et al. Long-Term Follow-Up of the Anthracyclines in Early Breast Cancer Trials (USOR 06-090, NSABP B-46-I/USOR 07132, and NSABP B-49 [NRG Oncology]). J Clin Oncol 2024 (Epub ahead of print)

Nel caso specifico dei trial sulle antracicline nel trattamento del carcinoma mammario in stadio precoce ad alto rischio, un’analisi condotta nel 2017 non ha dimostrato la non inferiorità della terapia adiuvante senza antracicline rispetto ai regimi a base di antracicline. 

L'obiettivo principale dell'analisi congiunta dei trial era determinare se sei cicli di docetaxel con ciclofosfamide (TC6) fossero non inferiori ai regimi standard di docetaxel o paclitaxel con ciclofosfamide e doxorubicina (TaxAC). Un hazard ratio (HR) per la sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) di 1.18 rappresentava il margine di non inferiorità prespecificato. I tre studi di terapia adiuvante sequenziale assegnavano casualmente le donne a ricevere TC6 o TaxAC. L'analisi definitiva era pianificata quando si sarebbero verificati 668 eventi di IDFS nei tre trial, con un'analisi intermedia unica per la futilità quando era stato riportato il 50% degli eventi necessari per l'analisi definitiva. L'analisi intermedia condotta con un follow-up mediano di 3.3 anni ha mostrato un HR di 1.20, e di conseguenza è stata raccomandata un'analisi completa, che ha dimostrato che TC6 era inferiore a TaxAC (HR, 1.23).

Adesso, con un follow-up mediano di 6.9 anni e 731 eventi IDFS, gli autori riportano i risultati aggiornati di IDFS e gli endpoint secondari dell'intervallo libero da recidiva (RFI) e dell’overall survival (OS).

Tra maggio 2007 e novembre 2013, un totale di 4.243 pazienti ha partecipato ai tre studi. Di queste, l’analisi è stata disponibile in 4.181, con 2.102 donne assegnate a TC6 e 2.079 a TaxAC. 

Follow-up mediano per gli studi combinati: 6.9 anni . 

Endpoint primario (IDFS): l'hazard ratio (HR) per IDFS sulla base dell'analisi ITT, confrontando TC6 versus TaxAC è risultato pari a 1.14 (80% CI, 1.04-1.25, il limite superiore non esclude la soglia di inferiorità predefinita di 1,18; pertanto, la non inferiorità di TC6 non è stata dimostrata nella popolazione ITT). 

TaxAC ha ridotto significativamente qualsiasi recidiva come primo evento rispetto a TC6 (P =.0012), ma era associato a un aumento delle leucemie (P =.03) e delle morti non correlate al carcinoma mammario (P = .003). Le morti erano numericamente superiori nei bracci TaxAC per cause cardiache (8 vs 3), neurologiche (4 vs 0) e sconosciute (18 vs 8), rispettivamente. I dati sulle cause di morte non erano disponibili per lo studio USOR 06090.

Endpoint Secondari: È emersa una differenza statisticamente significativa nel RFI a favore di TaxAC, con 295 eventi con TC6 e 216 eventi con TaxAC (HR, 1.38 [95% CI, 1.16- 1.65]; P = .0003). 

  • Tassi di RFI a 5 anni: 88.2% con TC6 vs. 91% con TaxAC. 
  • Tuttavia, non è stata riscontrata una differenza significativa in OS con 234 morti nei gruppi TC6 e 221 morti nei gruppi TaxAC (HR, 1.05 [95% CI, 0.87-1.26]; P =.64). 
  • Tassi di OS a 5 anni: 91.8% vs.92.4%.

Sottogruppo con recettori ormonali negativi (TC6 vs TaxAC):

  • HR per RFI 1.90 (95% CI, 1.39-2.61; P < .0001), dimostrando la superiorità di TaxAC.
  • HR per IDFS 1.30 (95% CI, 1.02-1.67; P = .04) dimostrando la superiorità di TaxAC.

Sintesi dei risultati

  • L'analisi a lungo termine conferma che la non inferiorità di TC6 per l'IDFS (endpoint primario) non può essere dimostrata sulla base dei criteri originali. 
  • Riguardo all'endpoint secondario (RFI) è stato evidenziato un vantaggio per i regimi a base di antracicline, soprattutto nelle coorti con recettori ormonali negativi. 
  • Tuttavia, non sono emerse differenze significative in OS tra i due gruppi di trattamento.

I risultati a lungo termine dell'analisi congiunta dei trial ABC confermano la superiorità dei regimi a base di antracicline rispetto a quelli senza antracicline nel carcinoma mammario in stadio precoce ad alto rischio, soprattutto nei pazienti con recettori ormonali negativi. Tuttavia, non sono emerse differenze significative nella sopravvivenza globale  tra i due gruppi di trattamento. 

Le riduzioni delle recidive tumorali con i regimi ad antracicline sembrano essere bilanciate da un aumento delle leucemie tardive e delle morti non correlate al carcinoma mammario. 

In conclusione, tali risultati in aggiunta a quanto già noto per il sottotipo HER2-positivo (trattato con doppio blocco anti-HER2), suggeriscono che gli schemi con taxani che escludono le antracicline possono essere sufficienti per la maggior parte delle pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce in cui vi è indicazione ad effettuare chemioterapia. Ad oggi, l’impiego delle antracicline andrebbe riservato a pazienti con patologia triplo negativa o, su base individuale, nelle situazioni con rischio di recidiva maggiormente elevato.