Patologia mammaria
Martedì, 27 Settembre 2016

Cosa vuol dire stato dei recettori ormonali?

A cura di Fabio Puglisi

Da anni conosciamo il ruolo prognostico e predittivo dei recettori ormonali, estrogenici e progestinici, espressi in modo variabile sulle cellule di carcinoma mammario. Recentemente, abbiamo imparato a caratterizzare le forme tumorali in base alla diversa espressione recettoriale (forme luminali A e B, forme non luminali). Oggi, possiamo ricercare le mutazioni del gene ESR1 che, quando presenti, determinano uno stato di attivazione costitutiva dei recettori estrogenici. Uno studio traslazionale offre informazioni importanti riguardo alla prevalenza e al significato clinico di tali mutazioni in pazienti con carcinoma mammario metastatico.

Chandarlapaty S, et al. Prevalence of ESR1 Mutations in Cell-Free DNA and Outcomes in Metastatic Breast Cancer: A Secondary Analysis of the BOLERO-2 Clinical Trial. JAMA Oncol 2016 [Epub ahead of print]

Modelli sperimentali hanno evidenziato che le mutazioni nel gene per i recettori estrogenici (ESR1) promuovono un'attivazione ligando-indipendente del recettore e una resistenza alla deprivazione estrogenica. La prevalenza delle mutazioni di ESR1 in pazienti con carcinoma mammario metastatico e l'associazione con la prognosi non sono note.

Disegno dello studio: analisi traslazionale effettuata nell’ambito del BOLERO-2, studio randomizzato di fase III in doppio cieco che ha confrontato exemestane 25 mg die/placebo verso exemestane 25 mg die/everolimus 10 mg die in donne con diagnosi di carcinoma mammario metastatico e precedente esposizione ad inibitore dell’aromatasi. Lo studio ha coinvolto 189 Centri in 24 Paesi.
Da dicembre 2014 ad agosto 2015, i campioni plasmatici al basale di 541 delle 724 pazienti arruolate (74.7%) sono stati esaminati per il DNA cell-free (cfDNA) al fine di valutare la presenza di mutazioni di ESR1 e l’eventuale associazione delle stesse con la prognosi.

Le due mutazioni più frequenti di ESR1 (Y537S and D538G) sono state ricercate su cfDNA usando la “droplet digital polymerase chain reaction” e i risultati sono stati riportati come wild-type, mutazione di D538G, mutazione di Y537S, o doppia mutazione. Il modello proporzionale di Cox è stato utilizzato per valutare l’associazione con la progression free survival e con l’overall survival nei diversi sottogruppi definiti in base alla mutazione. 

 

Fra le 541 pazienti valutabili, 156 (28.8%) presentavano la mutazione D538G (21.1%) e/o la mutazione Y537S (13.3%). In 30 casi era presente la doppia mutazione.
Nello studio BOLERO-2, tutte le pazienti avevano ricevuto un trattamento con antiaromatasi. La prevalenza della mutazione di ESR1, tuttavia, è risultata maggiore nelle pazienti trattate con l’inibitore dell’aromatasi per la malattia metastatica rispetto alle pazienti trattate soltanto in fase adiuvante (33% verso 11%).

Un’associazione significativa è stata osservata tra presenza della mutazione e overall survival:

  • Wild-type: 32.1 mesi (95% IC, 28.09-36.40 mesi)
  • Qualsiasi mutazione: 20.73 [95% IC, 17.71-28.06; HR 1.59 (1.26-2.00), p <0.001]
  • D538G: 25.99 mesi [95% IC, 19.19-32.36 mesi; HR 1.32 (0.98-1.76), p=0.03]
  • Y537S: 19.98 mesi [95% IC, 13.01-29.31 mesi; HR 1.85 (1.26-2.72), p=0.003]
  • Doppia mutazione: 15.15 mesi [95% IC, 10.87-27.43 mesi; HR 2.39 (1.56-3.65) p<.001]

Il sottogruppo D538G (hazard ratio, 0.34 [95%CI, 0.02-0.57]) ha derivato lo stesso beneficio in progression free survival del sottogruppo wild-type con l’aggiunta dell’everolimus all’exemestane.

Le mutazioni nel gene per i recettori estrogenici (ESR1) sono comuni in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con inibitori dell'aromatasi. 

Le mutazioni Y537S e D538G del gene ESR1 sono indicative di maggiore aggressività biologica e si associano a una prognosi peggiore.

Riflessioni dallo studio traslazionale associato al BOLERO-2:

  • Per le proprie caratteristiche (multicentrico, internazionale), lo studio fornisce un’importante evidenza su fattibilità e riproducibilità dell’analisi del cfDNA per la valutazione dello stato mutazionale di ESR1
  • Il disegno del BOLERO-2, per l’assenza di un braccio senza terapia, non consente di attribuire un valore predittivo alla mutazione
  • Rimane da chiarire come interpretare l’analisi di un biomarcatore statico in una patologia dinamica: la mutazione di ESR1, non presente al basale, può occorrere in fasi successive