Patologia mammaria
Martedì, 10 Marzo 2015

Non c'è due senza GIM.

A cura di Fabio Puglisi

Un acronimo, GIM (Gruppo Italiano Mammella). Un numero, due.

Lo studio è il GIM-2. Il disegno è 2x2 fattoriale. I risultati dicono che la combinazione di 2 farmaci (EC) è meno tossica e ugualmente efficace della combinazione a 3 farmaci (FEC). Ma non è finita. La somministrazione ogni 2 settimane è superiore alla somministrazione ogni 3 settimane. 

Del Mastro L, et al. Fluorouracil and dose-dense chemotherapy in adjuvant treatment of patients with early-stage breast cancer: an open-label, 2 × 2 factorial, randomised phase 3 trial. Lancet 2015 [Epub ahead of print]

Lo studio GIM-2 si è posto 2 quesiti relativi al trattamento adiuvante del carcinoma mammario con linfonodi positivi:
o Verificare il valore del 5-fluorouracile in aggiunta allo schema epirubicina/ciclofosfamide → paclitaxel
o Verificare il ruolo della dose-density (regime ogni 2 settimane vs regime ogni 3 settimane)

In precedenza, nessuna evidenza era disponibile riguardo al ruolo aggiuntivo del 5-fluorouracile. Inoltre, i dati riguardo alla dose-density erano contrastanti.
• Una pooled analysis di studi randomizzati aveva mostrato che i regimi dose-dense sono associati con un beneficio sia in termini di disease-free survival che di overall survival. Tuttavia, nella maggioranza degli studi le differenze riportate tra i regimi dose-dense e i bracci di controllo in termini di numeri di cicli, intensità di dose, tipo di farmaci, dose cumulativa hanno reso difficile l’interpretazione dei risultati.
I 3 studi con disegno meno eterogeneo avevano riportato i seguenti risultati:

  • CALGB B9741: beneficio con la dose-dense confinato alle pazienti con tumori negativi per i recettori estrogenici;
  • GONO-MIG: trend a favore della dose-dense;
  • TACT2: nessun beneficio dalla dose-dense.

Lo studio GIM-2

  • Disegno dello studio: randomizzato, di fase III, 2x2 fattoriale, open label, multicentrico (81 Centri italiani)
  • Popolazione: donne con diagnosi di carcinoma mammario operabile, stato linfonodale, positivo
  • Bracci di trattamento:
    • 4 cicli di EC (epirubicina 90 mg/m2, ciclofosfamide 600 mg/m2) q21 → 4 cicli di paclitaxel 175 mg/m2 ogni 3 settimane (q3 EC-P);
    • 4 cicli di FEC (fluorouracile 600 mg/m2, epirubicina 90 mg/m2, ciclofosfamide 600 mg/m2) → 4 cicli di paclitaxel 175 mg/m2 ogni 3 settimane (q3 FEC-P)
    • 4 cicli di EC (epirubicina 90 mg/m2, ciclofosfamide 600 mg/m2) q14 → 4 cicli di paclitaxel 175 mg/m2 ogni 2 settimane (q2 EC-P);
    • 4 cicli di FEC (fluorouracile 600 mg/m2, epirubicina 90 mg/m2, ciclofosfamide 600 mg/m2) q14 → 4 cicli di paclitaxel 175 mg/m2 ogni 2 settimane (q2 FEC-P);

Le pazienti trattate con i regimi ogni 2 settimane ricevevano pegfilgrastim 6 mg (inizialmente 24 ore dopo la chemioterapia; da marzo 2004, a seguito di un emendamento, 72 ore dopo la chemioterapia).

  • Randomizzazione: 1:1:1:1 (stratificazione per Centro)
  • Endpoint primario: disease free survival (DFS)
  • Analisi statistica
    • DFS stimata per il braccio di controllo (q3 EC) a 5 anni: 75%
    • Eventi DFS attesi: 635
    • Pazienti da arruolare: 1500
    • Beneficio atteso: riduzione del rischio di recidiva del 20% (hazard ratio, HR 0.80), corrispondente a un incremento assoluto del 4.4% in DFS a 5 anni;
    • Nota: l’analisi è stata effettuata nel 2013, a 10 anni dall’inizio dello studio, a seguito di un arruolamento di 2091 pazienti e con un follow-up mediano di 7 anni,  sebbene il numero di eventi fosse di 521. Il risultato è stato una perdita di potenza dall’80% al 72%. Una potenza dell’80% era invece garantita ridimensionando l’HR da 0.80 a 0.785.

EFFICACIA

Confronto regime dose-dense verso regime convenzionale

  • Disease-free survival a 5 anni: 81% vs 76% (HR 0.77, 95% IC 0.65–0.92; p=0.004);
  • Overall survival a 5 anni: 94% vs 89% (HR 0.65, 95% IC 0.51–0.84; p=0.001).

Confronto regime con fluorouracile verso regime senza fluorouracile

  • Disease-free survival a 5 anni: 78% vs 79% (HR 1.06, 95% IC 0.89–1.25; p=0.561);
  • Overall survival a 5 anni: 91% vs 92% (HR 1.16, 95% IC 0.91–1.46; p=0.234).

TOSSICITA'

Confronto regime dose-dense verso regime convenzionale

Maggiore incidenza di:

  • anemia di grado 3/4 (1.4% vs 0.2%, p=0.002);
  • alterazione delle transaminasi (1.9% vs 0.4%, p=0.001)
  • mialgie (3.1% vs 1.6%, p=0.019)

• Minore incidenza di:

  • neutropenia di grado ¾ (14.9% vs 44.0%, p<0.0001).

Confronto regime con fluorouracile verso regime senza fluorouracile

Maggiore incidenza dei seguenti eventi di grado 3/4:

  • neutropenia (34.5% vs 24.2%, p<0.0001)
  • febbre (0.9% vs 0.2%)
  • nausea (4.6% vs 2.7%)
  • vomito (3.1% vs 1.4%)

In pazienti con carcinoma mammario operabile e stato linfonodale positivo,

  • lo studio GIM2 è il primo a dimostrare l’assenza di beneficio dall’aggiunta del 5-fluorouracile al regime epirubicina/ciclofosfamide → paclitaxel.
  • inoltre, lo studio dimostra una maggiore efficacia della chemioterapia dose-dense rispetto al regime convenzionale, indipendentemente dall’espressione dei recettori estrogenici.

Riguardo al trasferimento dei risultati in pratica clinica, il principale limite dello studio GIM-2 risiede nella schedula del paclitaxel, impiegato alla dose di 175 mg/m2. Oggi sappiamo che la somministrazione settimanale è superiore alla somministrazione ogni 3 settimane. Cionondimeno, i risultati recenti dello studio di fase III SWOG S0221 hanno evidenziato che il paclitaxel dose-dense, somministrato ogni 2 settimane, fornisce un beneficio simile al paclitaxel somministrato su base settimanale. Pertanto, entrambe le modalità di somministrazione (settimanale oppure ogni due settimane) sono valide per l’utilizzo del paclitaxel in un regime dose-dense. Va notato che la schedula settimanale è meglio tollerata ma richiede più accessi.

In conclusione, il numero DUE ci offre una buona sintesi:
• GIM-2
• Disegno 2x2 fattoriale
• Regime ogni 2 settimane meglio che ogni 3 settimane
• Bastano 2 farmaci (EC) rispetto a 3 (FEC) in termini di efficacia e ne consegue minore tossicità

Ultima considerazione: spettacolare staffetta(GONO/GIM, NEJM/Lancet) della ricerca oncologica tutta italiana, a valorizzare il buon lavoro dei gruppi cooperativi di casa nostra.