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Patologia mammaria
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HER2: bersaglio mobile?
Gli agenti coniugati anticorpo-farmaco anti-HER2 (ADCs anti-HER2) hanno dimostrato attività clinicamente significativa nel trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-low.
Lo stato di HER2-low viene definito sulla base di valutazioni effettuate sul campione tumorale primitivo o proveniente dalla biopsia di una sede di metastasi.
Uno studio ha esaminato l’eterogeneità di espressione di HER2 tra diverse sedi metastatiche intra-paziente con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo. Vediamo se spostandosi da una metastasi all’altra il bersaglio HER2 cambia.
L’analisi ha incluso i campioni provenienti da 10 pazienti con carcinoma mammario (7 con malattia ER-positiva e 3 con malattia ER-negativa) nel contesto di un programma di donazione di tessuto post-mortem (UPTIDER, NCT04531696).
Nello specifico, le biopsie escissionali post-mortem di 257 metastasi e 8 campioni di tumore mammario sono state sottoposte a immunoistochimica centralizzata per HER2, insieme a 41 campioni pre-mortem primari o metastatici.
I tumori, in base all’espressione di HER2 e alle linee guida ASCO/CAP 2018, sono stati classificati come HER2-zero, HER2-low (HER2-1+ or HER2-2+, con in situ hybridization (ISH) negativa) o HER2-positivi (HER2-3+ or HER2-2+ con ISH-positiva). I tumori HER2-zero sono stati ulteriormente suddivisi in HER2-undetected (assenza di colorazione) e in HER2-ultralow (colorazione tenue in ≤10% delle cellule tumorali).
In 8 pazienti su 10, è stata osservata la copresenza di metastasi HER2-low ed HER2-zero, con la proporzione di lesioni HER2-low tra il 5% e l’89%. Il 32% delle metastasi attualmente classificate come HER2-zero erano in realtà HER2-ultralow.
Una eterogeneità intra-organo e inter-metastasi degli score di HER2 è stata osservata nel fegato in 3 pazienti su 6. In pazienti con tumori primitivi ER-positivi è stata osservata una proporzione di metastasi HER2-low più alta di quella osservata in pazienti con malattia ER-negativa (46% vs 8%, rispettivamente).
A livello metastatico, percentuali più elevate di cellule ER-positive sono state osservate in presenza di uno stato HER2-low o HER2-ultralow rispetto allo stato di HER2-undetected.
In pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo, esiste una importante eterogeneità intra-paziente e inter-metastasi riguardo allo stato di HER2-low.
Dal momento che lo stato di HER2-low è azionabile con l’impiego di ADCs quali il trastuzumab deruxtectan (T-DXd), la discordanza nell’espressione di HER2 tra lesioni metastatiche diverse nello stesso paziente potrebbe avere implicazioni riguardo al beneficio terapeutico.
Lo studio condotto su 306 campioni post- e pre-mortem da 10 pazienti con malattia HER2-negativa ha evidenziato che, in 8 pazienti su 10, coesistevano metastasi HER2-low ed HER2-zero
L’eterogeneità intra-paziente osservata genera la domanda sulla accuratezza e sulla validità teranostica di una valutazione dello stato di HER2-low basata su una singola biopsia effettuata in un qualsiasi time point, come previsto nello studio DESTINY-Breast04.
L’ipotesi che l’attività di T-DXd possa andare oltre lo stato di HER2 è stata testata dallo studio DAISY i cui risultati preliminari suggeriscono un ruolo in pazienti con malattia HER2-zero, e dallo studio Destiny-Breast06 in cui ci si propone di valutare l’efficacia terapeutica nella malattia HER2-ultralow.
La presenza simultanea di metastasi HER2-low ed HER2-zero potrebbe affinare l’interpretazione degli studi su T-DXd e aiutare a comprendere alcuni risultati terapeutici osservati in pratica clinica.
Tra le note di cautela da considerare nella lettura del lavoro, la principale è forse la casistica di campioni post-mortem che potrebbero riflettere situazioni di pazienti maggiormente pretrattate e, pertanto, meno trasferibili a situazioni in linee più precoci di trattamento.
