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Martedì, 20 Gennaio 2015

Studi di terapia neoadiuvante nel carcinoma mammario: talent scout, endpoint surrogati e beneficio clinico

A cura di Fabio Puglisi

Gli studi di terapia neoadiuvante nel carcinoma mammario sono stati proposti come "talent scout" capaci di cogliere, in breve tempo e da pochi segnali (endpoint surrogati), il beneficio clinico dei trattamenti sperimentali. Un'analisi di regressione "pesata" condotta su 29 studi di chemioterapia neoadiuvante ha testato l'associazione tra gli effetti del trattamento su un endpoint surrogato (pCR) e gli effetti del trattamento su un endpoint clinico (disease-free survival/overall survival).

 

 

Dal punto di vista metodologico, un endpoint surrogato si definisce come una misura in grado di predire precocemente un endpoint clinico (per es. l'overall survival, OS) e gli effetti del trattamento sull'endpoint clinico.
Pertanto, gli endpoint surrogati possono essere utilizzati al posto degli endpoint "veri" (alias endpoint di interesse clinico) nella valutazione di trattamenti sperimentali. In tal modo, ci si prefigge l'obiettivo di migliorare l'efficienza della ricerca grazie alla realizzazione di studi di più piccole dimensioni i cui risultati sono ottenuti in tempi più precoci.
La risposta patologica completa (pCR) dopo la terapia neoadiuvante per il carcinoma mammario è stata proposta quale endpoint surrogato potenzialmente in grado di predire misure di outcome a medio (es. disease-free survival, DFS) e a lungo termine  (es. OS).

La validazione della pCR come endpoint surrogato, tuttavia, richiede che sia dimostrata una correlazione tra gli effetti del trattamento sull'endpoint vero e gli effetti del trattamento sull'endpoint surrogato.

L'analisi ha incluso 29 studi, 59 bracci di trattamento e 30 confronti, per un totale di 14641 pazienti.
Una debole associazione è stata osservata tra effetti del trattamento sulla DFS ed effetti dei trattamenti sulla pCR:

  • la regressione del logaritmo dell'hazard ratio per DFS sul logaritmo dell'odds ratio per pCR ha dimostrato solo una debole associazione (R2 = 0.08; 95% IC 0-0.47)
  • la regressione del logaritmo dell'hazard ratio per OS sul logaritmo dell'odds ratio per pCR ha dimostrato solo una debole associazione (R2 = 0.09; 95% IC 0.01-0.41)


Una migliore associazione è stata dimostrata valutando un sottogruppo di studi che hanno confrontato regimi intensificati/dose dense:

  • DFS: R2 = 0.79; 95% IC 0.26-0.95
  • OS: R2 = 0.57; 95% IC 0.19-0.93

L'analisi ha il limite di aver analizzato le fonti di letteratura e non i dati individuali.

L'analisi non supporta il valore della pCR come endpoint surrogato di efficacia in popolazioni non selezionate di donne con carcinoma mammario.

La correlazione tra gli effetti del trattamento neoadiuvante sulla pCR e gli effetti del trattamento sulle misure di sopravvivenza è risultata debole, verosimilmente per il vantaggio modesto della terapia sperimentale rispetto alla terapia del braccio di controllo e per l'etereogeneità della popolazione studiata. 

Una correlazione più stretta tra gli effetti del trattamento sulla pCR e gli effetti del trattamento sull'outcome è stata osservata negli studi che hanno analizzato il ruolo di una maggiore intensità o densità di dose dei farmaci.

Ipotesi per il futuro: studi di terapia neoadiuvante, condotti su popolazioni più omogenee (possibilmente selezionate sulla base di fattori predittivi di risposta), hanno una maggiore probabilità di dimostrare la surrogacy della pCR e di valutare il beneficio da nuovi agenti antitumorali.