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Patologia mammaria
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Quale relazione tra ritmo circadiano e cellule tumorali circolanti?
La presenza di cellule di carcinoma mammario in circolo (CTC) può essere influenzata dal ritmo circadiano? Uno studio elegantemente complesso sembrerebbe suggerire di sì, con tutte le possibili implicazioni. Robe da Nature, e qui ONcotwITing si limita a riportare i risultati della ricerca attraverso una sintesi estrema e rispettosa.
Diamantopoulou Z, et al. The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep. Nature 2022. Epub ahead of print.
La diffusione metastatica dei tumori si verifica attraverso la disseminazione ematogena delle cellule tumorali circolanti (CTC). In generale, tuttavia, le dinamiche temporali che determinano la generazione di CTC competenti per la metastasi sono in gran parte sconosciute e spesso si presume che le CTC vengano costantemente liberate da tumori in crescita o che vengano eliminate come conseguenza di insulti meccanici.
Attraverso un modello sperimentale che ha osservato la dinamica di generazione di CTC in pazienti con carcinoma mammario e in modelli murini, è stato possibile evidenziare che la maggior parte degli eventi spontanei di che portano le CTC a raggiungere il circolo si verificano durante il sonno.
Tutte le pazienti con carcinoma mammario erano ospedalizzate e temporaneamente senza terapia (se in stadio IV) o prima dell’intervento (se in stadio I–III) al momento del prelievo di sangue. Un campione di 7.5ml di sangue periferico è stato ottenuto sia durante il riposo notturno (alle 4 del mattino) che in fase attiva (alle 10 del mattino) dello stesso giorno.
Per gli esperimenti sull’animale, 0.8 ml di sangue sono stati ottenuti mediante prelievo cardiaco e processati immediatamente.
Il modello sperimentale ha consentito di rilevare che la maggior parte degli eventi spontanei che portano le CTC a raggiungere il circolo si verificano durante il sonno.
È stato osservato come le CTC siano altamente inclini a metastatizzare in fase di riposo, mentre le CTC generate durante la fase attiva sono prive di capacità metastatica.
Meccanicisticamente, l'analisi del sequenziamento dell'RNA unicellulare delle CTC rivela una marcata sovraregolazione dei geni mitotici esclusivamente durante il riposo sia in pazienti sia nei modelli murini, favorendo il processo di metastatizzazione.
A livello sistemico, si osserva che gli ormoni chiave del ritmo circadiano come la melatonina, il testosterone e i glucocorticoidi dettano la dinamica di generazione delle CTC e, di conseguenza, l'insulina promuove direttamente la proliferazione delle cellule tumorali in vivo, ma in modo dipendente dal tempo.
La generazione spontanea di CTC con un'elevata propensione a metastatizzare non si verifica continuamente, ma si concentra nella fase di riposo dell'individuo con tumore.
Tale osservazione rappresenta un interessante razionale per orientare l’analisi dei campioni clinici, effettuando la ricerca di CTC in determinati time-point che ne possano favorire il reperimento limitando la variabilità nella valutazione.
Inoltre, è possibile ipotizzare approcci terapeutici che eroghino gli agenti antitumorali durante il sonno al fine di ottenere una maggiore efficacia.
