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Patologia mammaria
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Invertiamo la rotta: dalla pratica clinica agli studi sulla terapia del carcinoma mammario metastatico.
Attraverso l'analisi di una coorte di pazienti con diagnosi di carcinoma mammario metastatico è possibile trarre informazioni utili per l'interpretazione e il disegno di studi clinici su tale patologia. Particolare attenzione alle misure di outcome: overall survival, progression-free survival e survival post-progression.
Bonotto M, et al. Measures of Outcome in Metastatic Breast Cancer: Insights From a Real-World Scenario. Oncologist 2014 [Epub ahead of print]
La definizione di efficacia dei diversi agenti impiegati nel trattamento del carcinoma mammario metastatico si fonda sulla dimostrazione di un vantaggio in overall survival (OS) e/o in progression free survival (PFS). Tali misure di outcome costituiscono l'endpoint primario degli studi clinici, e la differenza attesa tra i due bracci di trattamento riguardo a tali parametri è la base per il calcolo del campione (sample size).
Recentemente, il dibattito su quale sia l'endpoint primario da prediligere negli studi sul carcinoma mammario metastatico è stato alimentato dalla riconosciuta difficoltà di evidenziare differenze significative tra i trattamenti in termini di OS. Per tale motivo, la maggioranza dei trial clinici ha prediletto l'impiego della PFS, indicatore più precoce e potenzialmente utile a limitare la dimensione campionaria.
Altro parametro interessante è la cosiddetta survival post-progression (SPP), definita come l'intervallo tra l'evento progressione e l'evento morte. Studi di simulazione hanno suggerito che la durata della SPP è inversamente proporzionale alla probabilità di evidenziare differenze statisticamente significative in OS tra due o più trattamenti in studio.
Uno studio retrospettivo ha valutato l'associazione tra caratteristiche clinico-biologiche e misure di outcome (PFS, OS, SPP) in 472 pazienti con diagnosi di carcinoma mammario metastatico e di cui era nota la storia terapeutica distinta per le diverse linee di trattamento. Obiettivo principale dello studio era valutare la performance della terapia nel contesto della pratica clinica reale.
L'OS mediana è risultata pari a 34 mesi. Per le altre misure di outcome (PFS e SPP), è stato osservato un decremento graduale andando dalla prima alla quarta linea di trattamento (PFS: 9, 4.4, 4 e 3 mesi; SPP: 18.3, 12.2, 8.2, 7 mesi). E' interessante notare come, dopo la prima progressione di malattia, le SPP più lunghe siano state documentate nei sottogruppi luminale A (SPP = 24 mesi), HER2 positivo (SPP = 19 mesi) e luminale B (SPP = 18.5 mesi). Viceversa, la patologia "triple negative" si è caratterizzata per una SPP molto breve (6.1 mesi).
In analisi multivariata, la positività dei recettori estrogenici e dello stato di HER2 sono risultati fattori predittivi di una più lunga PFS dopo la prima linea. Viceversa, una associazione significativa è stata osservata tra PFS breve dopo la prima linea e valori elevati di ki-67, precedente chemioterapia adiuvante, presenza di metastasi epatiche. A partire dalla seconda linea di trattamento, è emerso il ruolo prognostico del performance status.
La valutazione dell'outcome di pazienti con carcinoma mammario metastatico, effettuata nel contesto della pratica clinica reale, ha evidenziato come diverse caratteristiche clinico-patologiche possano avere un differente significato prognostico a seconda della linea di trattamento analizzata.
Inoltre, dopo la prima linea, la survival post-progression di pazienti con carcinoma mammario luminale A, luminale B e HER2-positivo è risultata superiore a 12 mesi. A ciò consegue una bassa probabilità di evidenziare differenze significative in termini di overall survival negli studi che valutano l'efficacia di terapie di prima linea. Viceversa, l'overall survival potrebbe essere utilizzato quale endpoint primario di studi rivolti a popolazioni per le quali è prevista una survival post-progression breve (es. sottotipo triple-negative dopo la prima linea; altri sottotipi dopo la terza linea).
Lo studio afferma un principio importante: l'osservazione dei risultati dei trattamenti applicati nella pratica quotidiana può fornire spunti utili per la comprensione della letteratura scientifica e per la progettazione di studi clinici futuri. Quindi, ogni tanto, proviamo ad invertire la rotta.
