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Patologia mammaria
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"L" come Luminale, Lobulare, Letrozolo
Nel trattamento endocrino adiuvante del carcinoma mammario in post-menopausa vale la "regola delle tre L". Scopriamo perchè.
Metzger Filho O, et al. Relative Effectiveness of Letrozole Compared With Tamoxifen for Patients With Lobular Carcinoma in the BIG 1-98 Trial. J Clin Oncol 2015;33(25):2772-9.
Il BIG 1-98 è uno studio di terapia endocrina adiuvante condotto in pazienti postmenopausali con diagnosi di carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali.
Disegno: randomizzato di fase III, multicentrico, internazionale.
Endpoint primario: Disease free survival (DFS, definito come il tempo dalla randomizzazione al primo fra i seguenti eventi: recidiva loco-regionale invasiva, metastasi a distanza, carcinoma controlaterale invasivo, secondo primitivo, morte per qualsiasi causa.
Bracci di trattamento:
- 5 anni di tamoxifen 20 mg die;
- 5 anni di letrozolo 2,5 mg die;
- 2 anni di tamoxifen 20 mg die e, a seguire, 3 anni di letrozolo 2,5 mg die;
- 2 anni di letrozolo 2,5 mg die e, a seguire, 3 anni di tamoxifen 20 mg die.
Un'analisi centralizzata della caratterizzazione anatomo-patologica e immunofenotipica è stata effettuata su 2923 pazienti (1452 trattate con letrozolo e 1471 con tamoxifen). In base all'espressione del Ki-67, il tipo di carcinoma, duttale infiltrante o lobulare infiltrante, è stato definito luminal A-like (livelli di Ki-67 <14%) o luminal B-like (livelli di Ki-67 ≥ 14%).
La sopravvivenza è stata valutata ad un follow-up mediano di 8.1 anni, mediante analisi multivariata.
In totale, sono stati analizzati 2599 casi di carcinoma duttale infiltrante e 324 casi di carcinoma lobulare infiltrante. Una diversa percentuale di forme luminal B-like è stata osservata in base all'istotipo (26.9% fra i carcinomi lobulari e 44.7% fra i duttali).
In termini di DFS, l'analisi multivariata ha evidenziato interazioni significative tra:
- Trattamento e istologia (lobulare infiltrante vs duttale infiltrante; P = 0.006)
- Trattamento e sottogruppo (Luminal A-like vs Luminal B-like; P = 0.01)
In particolare, in presenza di un istotipo lobulare è stata osservata una riduzione del 66% nel rischio di un evento DFS con l'impiego del letrozolo nelle forme luminal B-like (HR 0.34; 95% IC 0.21-0.55) e del 50% nelle forme luminal A-like (HR 0.50; 95% IC 0.32-0.78).
D'altro canto, in presenza di un istotipo duttale, è stata osservata una riduzione del 35% nel rischio di un evento DFS con l'impiego del letrozolo nelle forme luminal B-like (HR 0.65; 95% IC 0.53-0.79). Viceversa, non è stata evidenziata alcuna differenza tra i trattamenti nelle forme luminal A-like (HR 0.95; 95% IC 0.76-1.20).
Nella pratica clinica, la scelta del trattamento endocrino adiuvante in post-menopausa (antiaromatasi verso tamoxifen) si fonda su diversi fattori:
- valutazione basale del rischio di recidiva
- presenza di comorbilità (alias controindicazioni potenziali)
- profilo di tossicità dei farmaci
- preferenze della paziente
Sebbene l'analisi ancillare dello studio BIG 1-98 suggerisca un ruolo potenziale dell'istotipo nel guidare il processo decisionale terapeutico (letrozolo più efficace di tamoxifen nelle forme lobulari infiltranti) è importante sottolineare che i risultati sono frutto di un'analisi retrospettiva e vanno interpretati con cautela.
Nelle forme duttali infiltranti, l'effetto del letrozolo sembra confinato alla coorte luminal B-like. Questo risultato è in linea con analisi precedenti del BIG 1-98 in cui si evidenziava una maggior beneficio di letrozolo verso tamoxifen nei casi con più elevati livelli di Ki-67. Un potenziale risvolto pratico di tale osservazione potrebbe riguardare le situazioni in cui si considera uno switch da inibitore dell'aromatasi a tamoxifen per ragioni di tollerabilità. Nello specifico, in presenza di un istotipo duttale infiltrante e di un bassa attività proliferativa, si può essere maggiormente confidenti nel passaggio da antiaromatasi a tamoxifen.
