Patologia mammaria
Lunedì, 05 Luglio 2021

I numeri del doppio blocco anti-HER2: ORR 80%, PFS 21 mesi, OS 65 mesi

A cura di Fabio Puglisi

Dallo studio CLEOPATRA allo studio PERUSE, il trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo conferma un’ottima performance ma, al contempo, evidenzia l’esistenza di ampi margini di miglioramento soprattutto in specifiche situazioni cliniche.

Miles D, et al. Final results from the PERUSE study of first-line pertuzumab plus trastuzumab plus a taxane for HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer, with a multivariable approach to guide prognostication. Ann Oncol 2021 (in press); https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.06.024.

Disegno dello studio PERUSE: open-label, a braccio singolo, di fase IIIb 

Obiettivi primari: valutare sicurezza e tollerabilità del doppio blocco anti-HER2 in combinazione con una chemioterapia a base di taxani. 

Obiettivi secondari: PFS, OS, overall response rate (ORR), clinical benefit rate (definito come tasso di miglior beneficio dal trattamento, in termini di risposta o stabilità di malattia, mantenuto per ≥6 mesi), durata della risposta, tempo alla risposta e patient-reported outcomes, valutati con questionario Functional Assessment of Cancer Therapy–Breast (FACT-B). 

Criteri di eleggibilità: carcinoma mammario HER2-positivo in stadio avanzato o metastatico, almeno una lesione misurabile e/o non-measurabile in accord alla versione 1.1 dei RECIST, PS ECOG ≤2, frazione di eiezione ventricolare sn ≥50%, nessuna terapia sistemica precedente per la fase avanzata di malattia (eccetto ≤2 linee di endocrinoterapia, una delle quali poteva includere everolimus). Era richiesto un intervallo di almeno sei mesi dalla terapia neoadiuvante/adiuvante. Pazienti con malattia encefalica erano eleggibili purché con lesioni stabili nei tre mesi precedenti 

Terapia: Taxano a scelta del clinico tra docetaxel, paclitaxel o nab-paclitaxel in combinazione con pertuzumab q21 840 mg al ciclo 1 e 420 mg nei cicli successivi, e trastuzumab q21 8 mg/kg al ciclo 1 e  6 mg/kg nei cicli successivi. Durante il trattamento, era concesso lo switch a un diverso taxano. 

Le analisi sono di tipo descrittivo. Nessuna ipotesi statistica è stata formalmente testata. I sottogruppi precificati sono stati definiti in base alle seguenti variabili: stato recettoriale, tipo di taxano utilizzato, età (<65 versus ≥65 anni), ECOG performance status (0/1 versus 2), malattia viscerale al basale, precedente chemioterapia (neo)adiuvante e precedente trastuzumab. 

Tra maggio 2012 e settembre 2014, lo studio ha arruolato 1436 pazienti in tutto il mondo.  

Taxano impiegato: docetaxel in 775 pazienti (54%), paclitaxel in 588 pazienti (41%) e nab-paclitaxel in 65 pazienti (5%). 

Follow-up mediano: 68.7 mesi (95% CI 67.5–69.3; range 0.0–87.3). 

Durata mediana del trattamento anti-HER2: 24 cicli (range 1–126), corrispondenti a 16.1 mesi. 

Durata mediana del trattamento con taxani: 6 cicli (range 1–94), corrispondenti a 4.2 mesi. 

La maggior parte delle pazienti (62%) ha interrotto la terapia con pertuzumab e trastuzumab per progressione di malattia. La terapia con taxani, invece, è stata interrotta più spesso per motivi diversi dalla progressione: nel 35% delle pazienti, il trattamento era stato considerato completato e, in altro 30% dei casi è stata una decisione clinica.  

Un totale di 295 pazienti (21%) ha ricevuto terapia endocrina di mantenimento:  inibitore dell’aromatasi (13%) o tamoxifen (6%).

Effetti collaterali di grado ≥3 si sono verificati nel 61% delle pazienti e sono stati considerati correlati al pertuzumab nel 20% delle pazienti, al trastuzumab nel 17% e al taxano nel 36%. Gli effetti collaterali di grado ≥3 più comuni sono risultati la neutropenia (10%) e la diarrea (8%). Il docetaxel ha determinato la maggiore incidenza di neutropenia G≥3 (15% vs il 5% e il 2% di paclitaxel e nab-paclitaxel) e di neutropenia febbrile (11% vs 1% vs 0%) L’incidenza di diarrea G≥3 è risultata simile fra i tre taxani (8%, 9% e 8%). 

Attività ed efficacia

  • ORR: 79% (95% IC 77–82%). 
  • Clinical benefit rate: 86% (95% IC 84–88%). 
  • Tempo mediano alla risposta: 2.5 mesi (95% IC 2.4–2.5 mesi) 
  • Durata mediana della risposta: 20 mesi (95% IC 18.2–22.2 mesi)
  • PFS mediana: 20.7 mesi (95% IC 18.9–23.1) nella popolazione ITT 
  • OS mediana: 65.3 mesi (95% IC 60.9–70.9 mesi) nella popolazione ITT 

L’OS è risultata più favorevole in pazienti con malattia HR-positiva e in pazienti non precedentemente trattate con trastuzumab.  

Alla analisi multivariata con regressione di Cox (effettuata post hoc), la malattia viscerale e la precedente terapia (trastuzumab o altro) sono risultate associate ad una PFS peggiore (hazard ratio 1.47 [95% IC 1.26–1.72] se malattia viscerale; hazard ratio 1.64 [95% IC 1.29–2.07] se terapia precedente con trastuzumab; hazard ratio 1.41 [95% IC 1.10–1.80] se terapia precedente diversa da trastuzumab). 

Rispetto al basale, ai diversi timepoints, non sono emerse variazioni significative nelle diverse scale del FACT-B.

I risultati dello studio PERUSE, con un follow-up mediano che si avvicina ai 6 anni, sono da considerarsi maturi e sufficientemente vicini alla popolazione di pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo che si incontra in pratica clinica.

Punti di forza dello studio: ampio sample size, disegno prospettico, raccolta rigorosa dei dati, valutazione affidabile dei campioni tumorali.

Rispetto allo studio registrativo CLEOPATRA, il trial PERUSE si caratterizza per una minore proporzione di pazienti con malattia viscerale (69% versus 88%) e per una maggiore quota di pazienti precedentemente trattate con trastuzumab (28% versus 12%).

Il profilo di sicurezza e tollerabilità è in linea con quanto noto riguardo alla combinazione del doppio blocco anti-HER2 (pertuzumab/trastuzumab) con i taxani.  

Con i limiti dei confronti tra trial, I dati di efficacia osservati nel PERUSE sono simili a quelli del CLEOPATRA 

  • PFS mediana 19.2–23.2 mesi con i tre taxani-docetaxel/paclitaxel/nab-paclitaxel nel PERUSE versus 18.7 mesi con il docetaxel nel CLEOPATRA1
  • OS mediana di 64.0–70.9 mesi nel PERUSE versus 57.1 mesi nel CLEOPATRA 

Il maggior pregio dello studio PERUSE è la complementarità con lo studio di fase III CLEOPATRA, dimostrando la generalizzabilità dei risultati su una popolazione target più ampia e impiegando un regime meglio tollerato, con un backbone chemioterapico, il paclitaxel, alternativo al docetaxel. Molto rassicurante è l’osservazione di una sopravvivenza mediana di oltre 5,5 anni in pazienti con malattia HR+/HER2+ per le quali è stato effettuato lo switch dalla chemioterapia all’endocrinoterapia di mantenimento insieme al doppio blocco anti-HER2.