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Patologia mammaria
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La ricerca si spinge oltre il fulvestrant: le promesse dei SERD orali
Sono molti gli studi che hanno fatto apprezzare il valore del fulvestrant, unico SERD (selective estrogen receptor degrader) approvato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato positivo per i recettori estrogenici in pazienti post-menopausali. Recentemente, il suo ruolo è stato affermato anche in combinazione con gli inibitori di CDK 4/6. Tuttavia, pur non essendone penalizzata l’efficacia (PFS) in presenza di mutazioni di ESR1 associate alla resistenza endocrina acquisita in corso di terapia con inibitori dell’aromatasi, alcune mutazioni possono occorrere anche durante il trattamento con fulvestrant, verosimilmente a causa della scarsa biodisponibilità e del blocco incompleto del recettore estrogenico con la somministrazione intramuscolare.
Le promesse dei nuovi SERD sono quelle di aumentare la biodisponibilità del farmaco attraverso la via orale e di funzionare anche in presenza di mutazioni di ESR1 acquisite in corso di fulvestrant.
Bardia A, et al. Phase I Study of Elacestrant (RAD1901), a Novel Selective Estrogen Receptor Degrader, in ER-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2021 (Epub ahead of print).
Uno studio di fase I, open label, multicentrico, è stato condotto per identificare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata per uno studio di fase II del SERD orale elacestrant in pazienti post-menopausali con carcinoma mammario luminale altamente pre-trattate.
Disegno: 3 + 3 (con elacestrant capsule) e, a seguire, una coorte di espansione con l’impiego di elacestrant (capsule da 400mg, poi compresse da 400 mg) per la valutazione della sicurezza e dell’attività antitumorale. Elacestrant è stato assunto giornalmente fino a progressione o intolleranza.
Delle 57 donne arruolate, 50 hanno partecipato alla coorte di espansione (400 mg die) con le seguenti caratteristiche:
- età mediana: 63 anni;
- mediana di precedenti terapie antitumorali: 3;
- ≥ 2 precedenti linee antiormonali: 76%;
- pregressa terapia con inibitori di CDK 4/6: 52%;
- pregressa terapia con SERD: 52%;
- mutazione di ESR1 documentata su ctDNA: 50%.
La fase di dose escalation è andata avanti fino a 600 mg die. Pur non essendo emersa alcuna tossicità dose-limitante, gli eventi gastrointestinali di grado 1-2 (nausea, vomito, dispepsia, dolore esofageo, reflusso gastroesofageo, eruttazioni) hanno portato a definire in 400 mg la dose per la fase di espansione.
Gli effetti collaterali più frequenti con le compresse da 400 mg (n = 24) sono stati la nausea (33.3%), l’incremento dei valori di trigliceridemia (25%) e la diminuzione della fosforemia (25%). La maggior parte delle tossicità è stata di grado 1-2.
Il tasso di risposta obiettiva è stato del 19.4% (n = 31 pazienti valutabili alla dose di 400 mg), 15% in pazienti pretrattate con SERD, 16.7% in pazienti pretrattate con inibitori di CDK4/6i, e 33.3% in pazienti con mutazione di ESR1 (n = 5/15).
Il clinical benefit rate (a 24 settimane) è stato del 42.6% complessivamente (n = 47 fra le pazienti trattate con la dose di 400 mg), 56.5% (n = 23, in presenza di mutazione di ESR1) e 30.4% (n = 23, in pazienti pretrattate con inibitori di CDK4/6).
Interessante il riscontro di un’associazione tra clinical benefit da elacestrant e declino nella frazione allelica mutante di ESR1.
Il SERD orale elacestrant alla dose di 400 mg die ha dimostrato un accettabile profilo di sicurezza e un’interessante attività in pazienti carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori estrogenici e altamente pretrattato.
Le risposte sono state osservate in pazienti con mutazione di ESR1 e in pazienti pretrattate con inibitori di CDK4/6 e SERD.
Lo studio di fase III EMERALD, attualmente in corso, sta confrontando elacestrant versus la terapia endocrina standard (fulvestrant o inibitore dell’aromatasi) in pazienti con carcinoma mammario ER-positivo in stadio avanzato. Endpoint primario: PFS in pazienti con o senza mutazione di ESR1.
