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Patologia mammaria
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Le mutazioni che diventano target terapeutici: la storia di alpelisib
Lo studio SOLAR-1 analizza il ruolo di alpelisib, un inibitore selettivo della subunità α di PI3K, in combinazione con il fulvestrant nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario luminale in stadio avanzato.
André F, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2019;380(20):1929-1940.
Le mutazioni di PIK3CA si verificano in circa il 40% dei carcinoma mammario luminale. Lo studio SOLAR-1 ha valutato il ruolo di alpelisib, un inibitore selettivo della subunità α di PI3K, in combinazione con il trattamento antiormonale (fulvestrant).
Disegno: studio randomizzato di fase 3, placebo-controlled.
Bracci di trattamento:
• Sperimentale: alpelisib (alla dose di 300 mg al giorno) più fulvestrant (alla dose di 500 mg ogni 28 giorni e una volta al giorno 15)
• Controllo: placebo più fulvestrant
Popolazione in studio: pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato HR-positivo, HER2-negativo che erano stati precedentemente trattati con terapia endocrina. Sono state definite due coorti sulla base dello stato di mutazione PIK3CA valutato su tessuto tumorale.
Endpoint primario: sopravvivenza libera da progressione, valutata dallo sperimentatore, nella coorte con mutazione di PIK3CA.
La sopravvivenza libera da progressione è stata analizzata anche nella coorte senza mutazione.
Fra gli endpoint secondari, la risposta e la safety.
Dei 572 pazienti in studio, 341 presentavano mutazioni di PIK3CA confermate su tessuto tumorale. Nella coorte di pazienti con tumore PIK3CA-mutato, la sopravvivenza libera da progressione a un follow-up mediano di 20 mesi è stata di 11 mesi (intervallo di confidenza al 95% [CI], 7.5-14.5) nel gruppo alpelisib-fulvestrant, rispetto ai 5.7 mesi (IC 95%, 3.7-7.4) del gruppo placebo-fulvestrant (hazard ratio per progressione o morte, 0.65, IC 95%, 0.50-0.85; P <0,001); nella coorte senza mutazione, l’HR è risultato di 0.85 (IC 95%, 0.58-1.25).
Il tasso di risposta nella coorte con carcinoma mutato per PIK3CA è stato maggiore con alpelisib-fulvestrant rispetto a placebo-fulvestrant (26.6% vs 12.8%); tra i pazienti con malattia misurabile in questa coorte, le percentuali sono state rispettivamente del 35.7% e del 16.2%.
Nella popolazione generale, gli effetti collaterali più frequenti di grado 3 o 4 sono stati l’iperglicemia (36.6% nel gruppo alpelisib-fulvestrant vs 0.7% nel gruppo placebo-fulvestrant) e il rash (9.9% vs 0.3%). La diarrea di grado 3 si è verificata nel 6.7% dei pazienti nel gruppo alpelisib-fulvestrant rispetto allo 0.3% del gruppo placebo-fulvestrant; non è stata riportata alcuna diarrea di grado 4. Le percentuali di pazienti che hanno interrotto alpelisib e placebo a causa di eventi avversi sono state rispettivamente del 25% e del 4.2%.
Il trattamento con alpelisib-fulvestrant ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con carcinoma mammario avanzato PIK3CA mutato, HR-positivo, HER2-negativo precedentemente trattati con terapia endocrina.
Lo studio supporta il ruolo di un inibitore PI3K α-selettivo e convalida il significato della mutazione di PIK3CA quale target terapeutico in questa popolazione. In particolare, l’aggiunta di alpelisib al trattamento antiormonale con fulvestrant ha determinato una riduzione relativa del rischio di progressione o morte pari al 35%. Di contro, nessun beneficio clinicamente rilevante è stato osservato con alpelisib-fulvestrant in pazienti senza mutazione.
Rispetto agli studi precedenti con altri inibitori (buparlisib negli studi BELLE 2 e 3; taselisib nello studio SANDPIPER), il beneficio è apparso clinicamente rilevante e verosimilmente legato alla maggiore selettività di alpelisib sul bersaglio molecolare.
Il profilo di sicurezza osservato nello studio SOLAR-1 è risultato simile a quello riportato in studi precedenti con alpelisib e fulvestrant. Gli eventi avversi più frequenti sono stati l’iperglicemia, la tossicità gastrointestinale e l’eruzione cutanea. Nel complesso si è trattato di effetti reversibili e, con l'esclusione dell'iperglicemia, per lo più di basso grado.
L'iperglicemia, correlata all’azione sul bersaglio di alpelisib, ha portato alla sospensione definitiva del farmaco nel 6.3% dei pazienti. Poiché questo effetto tossico può essere inestricabilmente legato all'inibizione PI3K α-specifica, durante il trial è stato eseguito un rigoroso monitoraggio della sicurezza per minimizzare le interruzioni del trattamento permanente e ottimizzare i potenziali benefici. La tossicità è stata gestita mediante modifiche posologiche e un intervento medico concomitante precoce.
Sulla base dei risultato dello studio SOLAR-1, l'integrazione in pratica clinica del test genomico per la mutazione PIK3CA può essere utile nella selezione della terapia; va detto, comunque che procedure di test diagnostici convalidati non sono ancora disponibili.
Cosa immaginare quindi in termini di strategia terapeutica futura? Con la disponibilità di ribociclib, palbociclib e abemaciclib per il trattamento del carcinoma mammario avanzato HR-positivo, HER2-negativo, è verosimile che aumenti il numero di pazienti che ricevono un inibitore di CDK4/6 con terapia endocrina nel contesto del trattamento di prima linea e di seconda linea del carcinoma mammario avanzato. Tuttavia, la resistenza al trattamento guidata da PI3K rimane un problema. Il trial BYLieve (Alpelisib [BYL719] in pazienti con carcinoma mammario PIK3CA-mutato, HR+, HER2, in stadio avanzato) sta reclutando pazienti che hanno ha avuto una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con un inibitore CDK4/6. Nello studio SOLAR-1, è emerso un forte beneficio terapeutico in pazienti sottoposti a terapia di seconda linea e in pazienti che avevano ricevuto chemioterapia neoadiuvante o adiuvante, supportando l'uso di alpelisib-fulvestrant in popolazioni con tumore maggiormente resistente.
