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Patologia mammaria
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Le nuove frontiere della terapia anti-HER2: il potenziale degli anticorpi bispecifici
Le terapie anti-HER2 hanno migliorato in modo sostanziale la prognosi di pazienti con carcinoma HER2-positivo della mammella, dello stomaco e della giunzione gastro-esofagea.
Tumori di altri sedi esprimono HER2 o presentano una amplificazione del gene HER2neu, ampliando il ventaglio delle possibili indicazioni terapeutiche.
Zanidatamab è un anticorpo monoclonale bispecifico diretto contro due domini distinti di HER2. Uno studio di fase 1 ha valutato sicurezza e attività antitumorale di zanidatamab in una serie di tumori con espressione di HER2 o con amplificazione genica.
Meric-Bernstam F, et al. Zanidatamab, a novel bispecific antibody, for the treatment of locally advanced or metastatic HER2-expressing or HER2-amplified cancers: a phase 1, dose-escalation and expansion study. Lancet Oncol 2022 Nov 15:S1470-2045(22)00621-0.
Gli anticorpi monoclonali bispecifici sono agenti terapeutici composti da frammenti di due diversi anticorpi monoclonali, grazie ai quali hanno la possibilità di legarsi contemporaneamente a due diversi tipi di antigene.
Uno studio di fase 1, first-in-human, multicentrico, di dose-escalation ha valutato l’anticorpo bispecifico zanidatamab in pazienti di età ≥ 18 anni, con una aspettativa di vita > 3 mesi, un performance status ECOG di 0 o 1, e una diagnosi di carcinoma HER2-positivo localmente avanzato o metastatico dopo trattamento con terapie standard.
Obiettivi primari della parte 1 dello studio: identificare la dose massima tollerata, la dose biologica ottimale e la dose raccomandata di zanidatamab.
Disegno della parte 1: 3 + 3 dose-escalation, valutando dosi (da 5 mg/kg a 30 mg/kg) e intervalli differenti (ogni 1, 2, o 3 settimane).
Obiettivo primario della parte 2: sicurezza e tollerabilità della monoterapia con zanidatamab nei tumori solidi.
Una parte 3 dello studio, ancora ongoing, prevede l’impiego di zanidatamab in combinazione con la chemioterapia.
L’arruolamento è avvenuto tra settembre 2016 e marzo 2021.
Nella parte 1 (n=46), non sono state osservate tossicità dose-limitanti e la dose massima tollerata non è stata raggiunta. La dose raccomandata per la parte 2 dello studio (n=22 carcinomi delle vie biliari; n=28 carcinomi colorettali; n=36 di altri carcinomi HER2-positivi, escluse le sedi mammarie e gastroesofagee; totale n=86) è stata 20 mg/kg ogni 2 settimane.
In totale, 83 (97%) su 86 pazienti nella parte 2 erano valutabili per la risposta, con risposta obiettiva confermata in pazienti con carcinoma delle vie biliari, del colonretto, e di altre sedi. Globalmente, 63 (76%) su 83 pazienti hanno avuto una riduzione del volume tumorale, inclusi 14 (22%) su 63 pazienti con precedente risposta a farmaci anti-HER2. Nei 31 (37%; 95% CI 27 to 49) pazienti con risposta obiettiva confermata, la durata mediana della risposta è stata 8.5 mesi fra i pazienti con carcinoma delle vie biliari, 5.6 mesi (2.8-16.7) fra i pazienti con patologia colorettale, e di 9.7 fra i pazienti con altri tipi tumorali.
Gli eventi avversi più frequenti nella parte 1 dello studio sono stati la diarrea (24 [52%] su 46 pazienti; tutti di grado 1–2) e le reazioni infusionali (20 [43%] su 46 pazienti; tutte di grado 1–2).
Nella parte 2, la diarrea è stata osservata in 37 ([43%] su 86 pazienti; tutti grado 1–2 con l’eccezione di un paziente) e le reazioni infusionali in 29 (34%) su 86 pazienti, tutte di grado 1–2.
In totale, sono stati osservati 6 eventi di grado 3 in 4 (3%) dei 132 pazienti.
Nella parte 2, 31 (37%) su 83 pazienti valutabili hanno avuto una risposta obiettiva confermata. Non si sono verificate morti tossiche.
I risultati di questo studio di fase I con l’anticorpo bispecifico zanidatamab supportano l’osservazione che HER2 è un bersaglio azionabile in varie forme di tumore, inclusi i carcinomi delle vie biliari e il carcinoma colorettale.
I diversi meccanismi d’azione ipotizzati per zanidatamab sono l’inibizione della crescita tumorale, la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente, la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente, la citotossicità complemento-dipendente.
Quasi tutti i pazienti hanno ricevuto la dose di 20 mg/kg ogni 2 settimane. La dose di 30 mg/kg ogni 3 settimane è stata selezionata per la parte 3 dello studio, in cui zanidatamab è combinato con la chemioterapia.
Il profilo di sicurezza favorevole e l’attività antitumorale di zanidatamab hanno posto le basi per uno studio di fase 2b con l’anticorpo bispecifico in monoterapia in pazienti con carcinoma delle vie biliari HER2-positivi pretrattati (HERIZON-BTC-01; NCT04466891).
