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Patologia mammaria
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Linfociti citotossici e terapia anti-HER2
Trastuzumab e lapatinib sono entrambi agenti anti-HER2. Tuttavia, la loro struttura molecolare (anticorpo monoclonale il primo, piccola molecola il secondo) differisce notevolmente e, di conseguenza, ne condiziona il meccanismo d’azione. Può un’analisi dei linfociti T citotossici aiutare a predire il diverso beneficio da tali farmaci?
Liu S, et al. Role of Cytotoxic Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Predicting Outcomes in Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2017 [Epub ahead of print]
Vi è crescente evidenza a supporto del ruolo dei TILs (tumor-infiltrating lymphocytes) nel predire la prognosi e il beneficio terapeutico da chemioterapia e agenti anti-HER2 in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario HER2-positivo.
Al fine di indagare il ruolo dei TILs, e in particolare delle cellule T citotossiche CD8+, è stata condotta un’analisi retrospettiva associata al trial di fase III MA.31. Lo studio aveva randomizzato 652 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo a ricevere terapia di prima linea con trastuzumab o lapatinib, in combinazione con un taxano (paclitaxel o docetaxel).
Il follow-up mediano era di 21.5 mesi. L’analisi dei TILs è stata effettuata su campioni tissutali del primitivo utilizzando le sezioni in ematossilina-eosina per una valutazione quantitativa, e l’immunoistochimica per la caratterizzazione dell’espressione di CD8, FOXP3, CD56, e PD-1 su componente stromale (sTILs) e intratumorale.
Complessivamente, in 614 delle 647 donne trattate (età media: 55 anni) è stato possibile effettuare lo score degli sTILs e in 427 l’analisi immunoistochimica per CD8.
Una conta di sTIL > 5% (alta) era presente in 215 casi (35%) ma non è emerso alcun significato prognostico e/o predittivo.
In analisi univariata, è stato evidenziato un maggior rischio di progressione con lapatinib rispetto a trastuzumab. Il rischio è apparso più elevato fra le pazienti con bassi livelli di CD8+ sTILs (hazard ratio 2.94; 95% IC, 1.40-6.17; P = 0.003) rispetto alle pazienti con alti livelli di CD8+ sTIL (hazard ratio, 1.36; 95% IC, 1.05-1.75; P = 0.02). In analisi multivariata (stepwise), il test di interazione è risultato statisticamente significativo (P = .04).
Per nessun altro biomarcatore, fra quelli analizzati in immunoistochimica, è stato osservato un ruolo prognostico e/o predittivo.
Un’analisi secondaria di uno studio di fase III ha evidenziato l’associazione tra pre-esistenza di bassi livelli di linfociti T citotossici e maggiore beneficio da trastuzumab (anticorpo monoclonale) rispetto al lapatinib (piccola molecola) nel trattamento del carcinoma mammario avanzato HER2-positivo.
Una possibile spiegazione riguardo a tale osservazione risiede nelle differenze dello stato immunogenico tumorale prima e dopo la formazione di metastasi.
Durante lo sviluppo e la progressione, le cellule neoplastiche si selezionano per evadere la sorveglianza immunologica, indurre tolleranza, o sopraffare la risposta immune antitumorale. Il carcinoma mammario primitivo HER2-positivo può esistere in uno dei seguenti stati:
1. Immunogenico ma non immunoevasivo;
2. Immunogenico e immunoevasivo;
3. Non immunogenico;
I tumori nello stato 1 hanno la prognosi migliore e rispondono particolarmente bene al trattamento adiuvante. Si tratta di forme positive per TILs, CD8, e relativi biomarcatori.
Quando alle metastasi corrispondono primitivi con TILs CD8+, probabilmente si tratta di forme in stato 2, cioè immunogeniche e immunoevasive. Pertanto, le terapie anti-HER2 possono funzionare sulla base della loro capacità di inibire le vie di segnale HER2, senza che ci sia un contributo della terapia nell’induzione della immunogenicità. In tale contesto, il trastuzumab si rivela solo lievemente superiore al lapatinib.
Di contro, nelle situazioni con bassi livelli di sTILs CD8+, ci si trova in uno stato 3 dove probabilmente fa gioco avere un potenziamento della risposta immune. Il trastuzumab non solo inibisce il segnale HER2 ma favorisce anche la citotossicità cellulo-mediata anticorpo dipendente (ADCC) e innesca le risposte antitumorali delle cellule T. Pertanto, i tumori HER2-positivi in stato 3 verosimilmente sono più sensibili all’azione del trastuzumab rispetto a quella del lapatinib.
Limiti dello studio:
- Si tratta di uno studio prospettico/retrospettivo di correlazione. Pertanto, non fornisce un livello di evidenza 1;
- Il materiale su cui è stata eseguita l’analisi immunoistochimica è una combinazione di tissue microarrays e sezioni cosiddette full-face, e queste ultime provengono sia da campioni di biopsia percutanea che da campioni chirurgici;
- I biomarcatori sono stati valutati sui campioni del primitivo e non sulle metastasi;
- Lo studio ha arruolato una popolazione mista di pazienti,con recidiva e con malattia metastatica all’esordio. Questa variabile è stata comunque inclusa in analisi multivariata per correggerne l’effetto confondente.
