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Mercoledì, 09 Settembre 2020

Lo schema Tolaney guadagna punti da un confronto indiretto con i trial registrativi della terapia adiuvante anti-HER2

A cura di Fabio Puglisi

Altri dati a sostegno dell’impiego di un regime anti-HER2 che abbina una chemioterapia meno intensiva per i tumori HER2-positivi di piccole dimensioni e a basso rischio di recidiva: utilizzo azzeccato della metodologia del propensity score.

Amiri-Kordestani L, et al. An FDA Analysis of Survival Outcomes Comparing an Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab Trial to an External Control from Historical Clinical Trials. Ann Oncol 2020 [published online ahead of print]

Il trial APT è uno studio di terapia adiuvante, a braccio singolo, condotto in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo di piccole dimensioni e con stato linfonodale negativo. Lo schema terapeutico testato, noto in gergo come schema Tolaney dall’autrice del lavoro pubblicato sul New England Medicine, prevedeva l’impiego della combinazione di paclitaxel e trastuzumab per 12 settimane e del trastuzumab in monoterapia per un anno. Si tratta quindi di un regime che ha limitato principalmente il ricorso alla chemioterapia, configurandosi come una de-escalation della stessa mantenendo la durata standard del trattamento anti-HER2. Sebbene i risultati siano stati rassicuranti e abbiano ricevuto una recente conferma da un’analisi con follow-up più maturo, il disegno dello studio non ha consentito di escludere un potenziale vantaggio da regimi di chemioterapia più intensivi. 

Un’analisi innovativa ha utilizzato dati individuali di pazienti impiegando come controlli esterni 5 studi randomizzati che sono stati confrontati con lo studio APT.

Le misure di outcome (iDFS e OS) delle pazienti dello studio APT sono state confrontate con i controlli esterni dei 5 trial clinici randomizzati.

I 5 trial randomizzati sono studi che hanno supportato l’approvazione di regimi di chemioterapia e trastuzumab nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario HER2-positivo. I dati di questi studi sono stati assemblati e dalla casistica sono state estrapolate le pazienti con carcinoma a basso rischio (n=1770). Le pazienti che hanno ricevuto terapie di combinazione  con trastuzumab e polichemioterapia con antraciclina/ciclofosfamide/taxano (ACTH) o taxano/carboplatino (TCH) (n=1366) sono state confrontate (1:1) con le pazienti trattate con paclitaxel e trastuzumab (TH) dello studio APT (n=406), utilizzando il propensity score. Le pazienti trattate con il regime antraciclina/ciclofosfamide/taxano (ACT) (n=374) sono state parimenti confrontate (1:1) con le pazienti trattate con TH. Le stime sono state effettuate considerando le seguenti co-variate: età, stadio, stato dei recettori estrogenici (ER) e progestinici (PgR), grado istologico.

Dopo aver effettuato il matching, le probabilità stimate di invasive disease-free survival (iDFS) a 3 e a 5 anni sono risultate del 98.6% e del 96.5% nel braccio TH, e del 96.6% e del 92.9% nel braccio ACTH/TCH.

L’overall survival (OS) a 3 e 5 anni è stata del 99.7% e del 99.3% nel braccio TH, e del 99.0% e 97.4% nel braccio ACTH/TCH, rispettivamente. 

Dal confronto TH con ACT, la differenza stimata in iDFS è stata del 7.5% (TH 98.8% e ACT 91.3%) a 3 anni e del 12.6% (TH 96.1% and ACT 83.5%) a 5 anni. La differenza stimata in OS è risultata del 2.6% (TH 100% e ACT 97.4%) a 3 anni, e del 5.3% (TH 99.3% e ACT 94%) a 5 anni.

Lo schema Tolaney (Paclitaxel per 12 settimane e trastuzumab per un anno) confrontato con regimi maggiormente potenziati in termini di chemioterapia (schemi ACTH/TCH) performa molto bene in termi di outcome quali l’invasive disease-free survival e l’overall survival. 

Il supporto all'utilizzo di questo regime nei tumori HER2-positivi di piccole dimensioni e a basso rischio di recidiva deriva da un'analisi molto azzeccata che è stata basata sul propensity score. Tale approccio produce una stima della probabilità che un paziente possa ricevere un determinato trattamento sulla base dei valori di tutte le covariate che influenzano la scelta del trattamento stesso (nello studio in questione: età, stadio, stato dei recettori ormonali, grado istologico). 

Si effettua una stratificazione dei pazienti in sottogruppi definiti dal propensity score, e gli outcome di questi sottogruppi vengono confrontati. Attraverso tale approccio è possibile ridurre il confondimento dal momento che le caratteristiche prognostiche note dovrebbero distribuirsi in modo random nei vari strati di pazienti.