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Patologia mammaria
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Trastuzumab e carcinoma mammario HER2 positivo: quale messaggio dallo studio Long-HER?
Il trastuzumab ci ha regalato grandi soddisfazioni nel trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2 positivo. Ma non sono mancate anche le delusioni. Uno studio multicentrico spagnolo confronta l'espressione genica in campioni tumorali di soggetti con diverso outcome.
Gámez-Pozo A, et al. The Long-HER Study: Clinical and Molecular Analysis of Patients with HER2+ Advanced Breast Cancer Who Become Long-Term Survivors with Trastuzumab-Based Therapy. PLoS One 2014;9(10):e109611.
La prognosi delle pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo è migliorata sensibilmente dopo l'introduzione del trastuzumab, capostipite delle terapie anti-HER2. Alcune donne sperimentano una sopravvivenza di lunga durata, facendo intravvedere la possibilità che, in situazioni selezionate, sia possibile la guarigione.
Lo studio Long-HER, retrospettivo e multicentrico, è stato disegnato per analizzare le caratteristiche cliniche e molecolari della patologia HER2 positiva in pazienti che avevano ottenuto un beneficio duraturo dalla terapia con trastuzumab.
In particolare, è stata analizzata l'espressione genica su tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina ottenuto da una serie retrospettiva di pazienti trattate con trastuzumab per carcinoma mammario metastatico HER2 positivo. La casistica è stata selezionata sulla base di un outcome particolarmente favorevole (assenza di progressione di malattia per almeno 3 anni).
In totale, sono state individuate 103 pazienti con outcome favorevole e, fra queste, sono state selezionate 71 pazienti che avevano ottenuto una risposta completa di lunga durata.
Lo studio molecolare è stato condotto su:
- 35 pazienti con risposta completa di lunga durata, disponibilità di tessuto per l'analisi, disponibilità delle informazioni cliniche
- 18 pazienti (gruppo di controllo) con evidenza di progressione di malattia entro i 12 mesi dall'inizio di una terapia di prima linea a base di trastuzumab
Dal confronto tra gruppo a buona prognosi e gruppo di controllo sono emerse differenze significative nell'espressione di 858 geni. Al fine di identificare i pathways associati ad un maggior beneficio da trastuzumab, sono state create delle categorie funzionali di tali geni (gene ontology analysis):
- Geni coinvolti nella risposta ipossica attraverso l'attivazione di HIF
- EGF receptor signalling pathway
- PI3 kinase pathway
- Apoptosis signalling pathway
- p53 pathway
Attraverso le cosiddette "signalling pathway enrichment analyses" è stato possibile individuare nel pathway di PI3K quello maggiormente associato al beneficio terapeutico da trastuzumab. Un ulteriore approfondimento mediante l'analisi di 97 geni correlati al pathway PI3K-mTOR
ha evidenziato una differente espressione genica tra il gruppo con outcome favorevole e il gruppo di controllo. Cinque di questi geni (PTEN, AGPAT1, PRKAA1, FKBP8 e MAP4K3) sono modulatori della via di segnale mTOR. Nel gruppo di controllo è stata osservata una bassa espressione di PTEN, MAP4K3 e PRKAA1, nonchè un'alta espressione di AGPAT1 e FKBP8. Viceversa, queste caratteristiche sono apparse isolate nel gruppo con outcome favorevole.
Un modello predittivo di beneficio da trastuzumab, costruito sulla base dell'espressione di PTEN, AGPAT1, PRKAA1 FKBP8 e MAP4K3 (discriminant analysis approach) ha classificato correttamente più dell'80% dei campioni.
Take-home-message: Alterazioni multiple a carico dei geni del pathway PI3K-mTOR si confermano principali responsabili della resistenza al trastuzumab.
Lo studio Long-HER, attraverso un'analisi molecolare effettuata su campioni tumorali di pazienti trattate con trastuzumab, ha evidenziato una espressione genica distinta in base al beneficio terapeutico.
Limiti dello studio:
- casistica non omogenea riguardo al trattamento chemioterapico associato al trastuzumab
- sample size limitato
- assenza di una validazione indipendente
