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Patologia mammaria
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Non c'è due senza tre, in attesa dell'uno. Bolero, everolimus e carcinoma mammario
Uno studio randomizzato dimostra un vantaggio in progression-free survival dall'aggiunta di everolimus alla combinazione vinorelbina-trastuzumab in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo resistente al trastuzumab e pretrattato con taxani.
André F, et al. Everolimus for women with trastuzumab-resistant, HER2-positive, advanced breast cancer (BOLERO-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2014 [Epub ahead of print]
La resistenza al trastuzumab in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo è spesso associata all'attivazione della via di segnale intracellulare di PI3K/Akt/mTOR.
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, placebo-controlled, è stato condotto in 569 pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, resistente al trastuzumab (recidiva durante o entro 12 mesi dal trattamento adiuvante o entro 4 settimane dal trattamento della malattia metastatica) e precedentemente trattato con taxani.
La randomizzazione (1:1) ha assegnato uno dei seguenti trattamenti:
• everolimus (5 mg die) associato a trastuzumab (2 mg/kg/settimana) e vinorelbina (25 mg/m2/settimana)
• placebo associato a trastuzumab (2 mg/kg/settimana) e vinorelbina (25 mg/m2/settimana)
Endpoint primario dello studio: progression-free survival (PFS).
L'arruolamento si è concluso nel maggio 2012 e i risultati sono stati pubblicati con un follow-up di 20.2 mesi. L'aggiunta di everolimus alla combinazione vinorelbina/trastuzumab ha prodotto un guadagno significativo in PFS (7 mesi vs. 5.7 mesi, hazard ratio 0.78, 95% IC 0.65–0.95, p=0.0067). Gli effetti collaterali più comuni di grado 3/4 sono stati la neutropenia (73% nel gruppo everolimus e 62% nel gruppo placebo), la leucopenia (38% vs 29%), l'anemia (19% vs 6%), la neutropenia febbrile (16% vs 4%), la stomatite (13% vs 1%), e la fatigue (12% vs 4%).
Va notato che il 44% delle pazienti nel gruppo everolimus e il 48% nel gruppo placebo avevano ricevuto due o più trattamenti con regimi a base di trastuzumab. Inoltre, nel 27% della popolazione, con distribuzione equa tra i due gruppi, era stato precedentemente impiegato il lapatinib.
Un'analisi traslazionale ha valutato lo stato di PTEN, pS6 e PIK3CA rispettivamente nel 42%, 33% e 32% delle pazienti. Lo stato di "PTEN basso" è risultato associato ad un maggior vantaggio da everolimus (HR 0.40; 95% IC 0.20–0.82). Parimenti, concentrazioni elevate di pS6 sono risultate associate ad un maggior beneficio dall'inibitore di mTOR.
A ciascun ambito di patologia mammaria il suo Bolero. In attesa dei risultati di Bolero-1 e di altro ancora, lo studio Bolero-3 fornisce l'evidenza che l'inibizione di mTOR mediante l'aggiunta di everolimus al trattamento di combinazione vinorelbina/trastuzumab prolunga la progression-free survival in pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo resistente al trastuzumab. Tuttavia, ulteriori approfondimenti sono necessari per definire il ruolo di tale terapia, tenendo conto del profilo rischio/beneficio.
L'analisi traslazionale suggerisce che, in presenza di uno stato di maggiore attività della via di segnale PI3K/mTOR (PTEN basso associato a concentrazioni elevate di pS6), il beneficio da everolimus è maggiore.
