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Patologia mammaria
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Palbociclib + endocrinoterapia versus capecitabina: i dati di OS dello studio PEARL
Lo studio di fase III PEARL phase III è stato disegnato per rispondere alla domanda se l’efficacia della combinazione di palbociclib ed endocrinoterapia è superiore a quella della chemioterapia (capecitabina) in pazienti postmenopausali con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico in progressione dopo trattamento con inibitore dell’aromatasi. I dati di PFS, già noti, non avevano evidenziato un vantaggio dalla combinazione di endocrinoterapia e inibitore di CDK 4/6 pur essendo emersi una migliore tolleranza al trattamento e un ritardo nel deterioramento della qualità di vita. E in termini di OS? Vediamo insieme l’aggiornamento.
Martín M, et al. Overall survival with palbociclib plus endocrine therapy versus capecitabine in postmenopausal patients with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer in the PEARL study. Eur J Cancer 2022;168:12-24.
Disegno: randomizzato, di fase III, open label, internazionale
Popolazione in studio: donne in stato postmenopausale (N = 601) con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- resistente a un precedente trattamento con inibitore dell’aromatasi (recidiva durante o entro i 12 mesi dalla fine dell’adiuvante, o progressione durante o entro un mese dalla fine del trattamento della malattia metastatica). Una precedente linea chemioterapica era concessa sia nel setting precoce che nel setting avanzato.
Randomizzazione (1:1): capecitabina 1250 mg/m2 x 2 die nei gg 1-14 q21 (nelle donne > 70 anni dose giornaliera di 1000 mg/m2 x 2) o palbociclib 125 mg die nei gg 1-21 q28 + endocrinoterapia (exemestane 25 mg die, coorte1, N = 296; fulvestrant 500 mg q28 con somministrazione al giorno 15 soltanto il primo ciclo, coorte 2, N = 305).
Stratificazione: sede di malattia (viscerale/non viscerale), endocrinosensibilità (ricaduta dopo 24 dall’endocrinoterapia adiuvante o risposta [completa o parziale] o stabilizzazione dopo 6 mesi dalla più recente endocrinoterapia per la malattia avanzata [sì/no]), precedente terapia per la malattia avanzata (sì/no) e Paese di origine.
Analisi:
- Valutazione dell’overall survival (OS) effettuata nella coorte 2, nella popolazione wild-type per ESR1 (stato mutazionale valutato su cfDNA all’arruolamento in studio) e nell’intera popolazione.
- Analisi delle terapie sistemiche ricevute dopo la partecipazione allo studio e valutazione della PFS2 (tempo dalla randomizzazione alla fine della prima terapia successiva allo studio o dalla randomizzazione alla morte, in base all’evento verificatosi per primo).
- OS nella coorte 2 (endocrinoterapia = fulvestrant): 31.1 mesi con palbociclib + fulvestrant vs 32.8 mesi con capecitabina (adjusted hazard ratio [aHR] 1.10, 95% confidence interval [CI] 0.81-1.50, P = 0.550).
- OS nella popolazione wild-type per ESR1: 37.2 mesi con palbociclib + endocrinoterapia e 34.8 mesi con capecitabina (aHR 1.06, 95% CI 0.81-1.37, P = 0.683).
- OS nell’intera popolazione: 32.6 con palbociclib + endocrinoterapia e 30.9 mesi con capecitabina (P = 0.995).
Nelle analisi per OS, non è emerso alcun sottogruppo con differenze significative di efficacia tra palbociclib + endocrinoterapia vs. capecitabina.
Dopo la partecipazione al trial, una terapia sistemica è stata ricevuta dal 79.8% e dall’82.9% di pazienti inizialmente trattate con palbociclib + endocrinoterapia e con capecitabina, rispettivamente. La PFS2 mediana è risultata simile tra i due bracci di trattamento (Coorte 2, 17.8 mesi con palbociclib/fulvestrant versus 17.3 mesi con capecitabina, P =0.941; popolazione wild- type per ESR1, 17.7 mesi in entrambi i bracci, P = 0.827).
Lo studio PEARL ha evidenziato che, in pazienti postmenopausali con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico già trattato con inibitore dell’aromatasi, la combinazione di palbociclib ed endocrinoterapia ha una efficacia simile a quella della capecitabina in termini di overall survival.
L’osservazione non giunge inaspettata, essendo stata preceduta da un’evidenza simile in termini di progression free survival.
L’aggiornamento dello studio, inoltre, ha fornito dati sulla progression free survival 2 (cioè quella ottenuta con il primo trattamento sistemico ricevuto dopo l’uscita dallo studio PEARL), risultata simile tra i due bracci di trattamento (da notare che il crossover si è verificato in più del 36% delle pazienti del braccio con palbociclib/endocrinoterapia e nel 26% delle pazienti del braccio capecitabina).
I criteri dello studio PEARL sono simili a quelli dello studio PALOMA-3 e ciò consente di arricchire i dati riguardanti pazienti con tali caratteristiche, in primis la resistenza agli inibitori dell’aromatasi. Non sorprende quindi osservare una sopravvivenza simile (32.6 mesi nel PEARL e 34.8 mesi nel PALOMA-3). Lo stesso BOLERO-2, con exemestane ed everolimus, ugualmente vicino ai suddetti studi, ha riportato una sopravvivenza mediana di 31 mesi.
Se guardiamo, invece, allo studio MONARCH-2 dove la sopravvivenza mediana è risultata di 46.7 mesi con abemaciclib + fulvestrant, va rimarcato che la popolazione era costituita da pazienti a prognosi migliore (il 30% non aveva ricevuto inibitori dell’aromatasi e la chemioterapia per la malattia metastatica non era concessa). Parimenti, nello studio MONALEESA-3, con ribociclib e fulvestrant, la sopravvivenza mediana del sottogruppo di pazienti pre-trattate con terapia endocrina è risultata di 40.2 mesi, ma anche in questo studio una precedente chemioterapia per la malattia metastatica non era concessa.
In conclusione, in pazienti che incontrano i criteri di eleggibilità dello studio PEARL, la combinazione di palbociclib ed endocrinoterapia mostra una efficacia sovrapponibile a quella della capecitabina. Verosimilmente, nemmeno la sequenza può fare la differenza, quindi la scelta dovrebbe guardare principalmente al dato di qualità di vita e del tempo al deterioramento della qualità di vita, entrambi a favore della combinazione palbociclib/endocrinoterapia.
